Distribución y efectos del piretroide ciflutrin sobre el sistema nervioso central

• Autores: José Luis Rodríguez-Gutiérrez
• Directores de la Tesis: Arturo Anadón Navarro (dir. tes.), Irma Ares Lombán (dir. tes.), María Aránzazu Martínez Caballero (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco José Sánchez-Muniz (presid.), María Amaya Aleixandre de Artiñano (secret.), M. José González Muñoz (voc.), Octavio Pérez Luzardo (voc.), Miguel Motas Guzmán (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Veterinaria por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Toxicología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Ciflutrin es un insecticida piretroide de Tipo II usado en agricultura, en veterinaria, medicina humana y a nivel residencial. El sistema nervioso es el principal sitio de acción de los piretroides debido a su efecto sobre los canales de sodio voltaje dependientes, canales de calcio y receptor ionóforo de GABA. Aunque inicialmente se atribuía a los piretroides baja toxicidad en mamíferos, diversos estudios han demostrado su efecto neurotóxico en roedores y otros animales, produciendo en ratas el Síndrome CS, que se caracteriza por salivación, ataxia, hiperexcitación, convulsiones y parálisis. Existe información limitada sobre la distribución de ciflutrin y sus efectos sobre los niveles de monoaminas en el SNC. El presente trabajo de investigación incluye dos objetivos, 1. El estudio toxicocinético de ciflutrin en ratas Wistar macho tras administración de dosis única intravenosa IV de 3 mg.kg pc y oral de 20 mg.kg pc, y 2. evaluar el efecto de ciflutrin, tras administración oral de 1, 5, 10 y 20 mg.kg pc durante 6 días, sobre los niveles de monoaminas en regiones cerebrales de ratas Wistar macho.

    1. Para determinar la toxicocinética del piretroide ciflutrin se obtuvieron muestras de sangre tras la administración IV y oral, y de tejidos cerebrales tras la administración oral. Las concentraciones de ciflutrin en plasma y tejidos cerebrales hipotálamo, cuerpo estriado, hipocampo y corteza frontal se cuantificaron mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas. Los niveles plasmáticos de ciflutrin frente al tiempo se ajustaron adecuadamente a un modelo abierto bicompartimental usando el programa Phoenix versión 8.0. Cuando se administra vía oral, la cinética del ciflutrin en plasma mostró una absorción amplia y una eliminación lenta. Tras la administración oral, ciflutrin también se distribuyó ampliamente a los tejidos cerebrales. El área bajo la curva fue significativamente mayor en todos los tejidos cerebrales respecto del plasma. La mayor diferencia encontrada en los parámetros cinéticos fue en el hipotálamo. La cinética tisular también mostró una eliminación lenta de ciflutrin de los tejidos del sistema nervioso central.

    2. Las ratas tratadas con ciflutrin a 1, 5 y 10 mg.kg pc, vía oral durante 6 días, no mostraron lesiones ni signos clínicos de toxicidad. Sin embargo, las ratas tratadas con ciflutrin a la dosis más alta de 20 mg.kg de pc, vía oral durante 6 días mostraron contracción muscular con leve incoordinación del movimiento en las extremidades posteriores, sin discinecia ni tremor 1 a 2 horas tras el tratamiento. Estos signos fueron reversibles 6 h tras del tratamiento. Los niveles de serotonina, dopamina y sus metabolitos en las regiones cerebrales hipotálamo, mesencéfalo, hipocampo, cuerpo estriado y corteza frontal fueron determinadas por HPLC con detección electroquímica. El ciflutrin a dosis de 1 mg.kg pc, vía oral durante 6 días no afectó los niveles de serotonina, dopamina y sus metabolitos en las regiones cerebrales estudiadas. El ciflutrin a 5, 10 y 20 mg.kg pc, vía oral durante 6 días originó un descenso estadísticamente significativo en los niveles de serotonina y su metabolito 5HIAA y en los niveles de dopamina y sus metabolitos DOPAC y HVA de forma región cerebral y dosis dependiente. Ciflutrin a 20 mg.kg pc, vía oral durante 6 días provocó un aumento significativo en la tasa de recambio de serotonina en el cuerpo estriado y mesencéfalo, y en la tasa de recambio de DA en cuerpo estriado y corteza frontal.

    Asumiendo los parámetros toxicocinéticos identificados, este trabajo de investigación sirve para comprender mejor la toxicidad del piretroide Tipo II ciflutrin en mamíferos y para diseñar futuros estudios de neurotoxicidad. Los hallazgos observados en regiones cerebrales de ratas tratadas indican que la neurotransmisión serotoninérgica y dopaminérgica se ven afectadas por la exposición a ciflutrin y puede contribuir al espectro general de neurotoxicidad causada por este piretroide.

  • English

    Cyfluthrin is a broad spectrum Type II pyrethroid insecticide, largely used in agriculture, in human and veterinary medicine and added even in household spray formulations. The nervous system is the main target, mainly due to its effect on voltagesodium channels, as well as on calcium channels and to its interaction with the GABA receptor-ionophore complex. Although initially considered to have a low toxicity in mammals, studies have been conducted to evaluate pyrethroids neurotoxicity in rodents and other animals, causing in rats the CS-syndrome, characterized by salivation, ataxia, hyperexcitation, convulsions, and paralysis. There is limited information about the toxicokinetics of cyfluthrin and its effects on the monoamines levels in the central nervous system (CNS). The present investigation includes two objectives: i) to study in male Wistar rats the toxicokinetics of cyfluthrin after single intravenous (IV) (3 mg/kgbw) and oral (20 mg/kg bw) doses, and ii) to examine in male Wistar rats the effects of cyfluthrin after oral exposure (1, 5, 10 and 20 mg/kg bw, 6 days) on brain region monoamine levels...