Variantes que mantienen el marco de lectura en el dominio Rod 1 proximal del gen FLNA se asocian con un predominio del fenotipo valvular

• Luis Fernández ^[1] ; Jair Tenorio ^[1] ; Coral Polo-Vaquero ^[1] ; Elena Vallespín ^[1] ; María Palomares-Bralo ^[1] ; Sixto García-Miñaúr ^[1] ; Fernando Santos-Simarro ^[1] ; Pedro Arias ^[1] ; Hernán Carnicer ^[2] ; Silvina Giannivelli ^[2] ; Juan Medina ^[3] ; Rosa Pérez-Playa ^[2] ; Jorge Solís ^[3] ; Mónica Rodríguez ^[4] ; Alexandra Villagrá ^[4] ; Laura Rodríguez ^[5] ; Julián Nevado ^[1] ; Víctor Martínez-Glez ^[1] ; Karen E. Heath ^[1] ; Pablo Lapunzina ^[1]
  1. [1] Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España
  2. [2] Unidad de Pediatría, Hospital Universitario HM Montepríncipe, Madrid, España
  3. [3] Unidad de Cardiología, Hospital Universitario HM Montepríncipe, Madrid, España
  4. [4] Unidad de Cardiología Infantil, Hospital Universitario HM Montepríncipe, Madrid, España
  5. [5] Laboratorio Clínico, Hospital Universitario HM Montepríncipe, Madrid, España

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• Localización: Revista española de cardiología, ISSN 0300-8932, Vol. 71, Nº. 7, 2018, págs. 545-552
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • In-frame Variants in FLNA Proximal Rod 1 Domain Associate With a Predominant Cardiac Valvular Phenotype
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    Introducción y objetivos La displasia valvular cardiaca ligada al cromosoma X es una cardiopatía congénita rara específica del sexo masculino y caracterizada principalmente por una degeneración mixomatosa de las válvulas auriculoventriculares con consecuencias hemodinámicas variables. Se debe a defectos genéticos en la filamina A (codificada por FLNA), una proteína de unión a actina de expresión ubicua que regula la organización del citoesqueleto. La pérdida de función de la filamina A también se ha asociado con manifestaciones neurológicas y del tejido conectivo a menudo simultáneas, y aparentemente las mutaciones en la primera mitad del dominio Rod 1 expresan el fenotipo cardiaco completo. En esta familia de nueva descripción, se ha contribuido a las correlaciones genotipo-fenotipo previas con un enfoque multidisciplinario.

    Métodos La evaluación cardiológica, dismorfológica y genética de los miembros disponibles se complementó con estudios de la transcripción y de la inactivación del cromosoma X.

    Resultados La nueva mutación de FLNA c.1066-3C>G cosegregaba con un fenotipo cardiaco aparentemente aislado y expresado en los varones, sin que hubiera un sesgo en el patrón de inactivación del cromosoma X en las mujeres portadoras. Esta variante resultó en una deleción dentro del marco de lectura de 8 residuos de aminoácidos cercanos a la región N-terminal de la proteína.

    Conclusiones La pérdida de función parcial y no sometida a impronta del dominio Rod 1 proximal de la filamina A parece ser el mecanismo patogénico de la displasia valvular cardiaca, expresada en algunos casos con manifestaciones extracardiacas.

  • English

    Introduction and objectives X-linked cardiac valvular dysplasia is a rare form of male-specific congenital heart defect mainly characterized by myxomatous degeneration of the atrioventricular valves with variable hemodynamic consequences. It is caused by genetic defects in FLNA-encoded filamin A, a widely expressed actin-binding protein that regulates cytoskeleton organization. Filamin A loss of function has also been associated with often concurring neurologic and connective tissue manifestations, with mutations in the first half of the Rod 1 domain apparently expressing the full cardiac phenotype. We contribute to previous genotype-phenotype correlations with a multidisciplinary approach in a newly-described family.

    Methods Cardiologic, dysmorphologic, and genetic evaluation of available members were complemented with transcriptional and X-chromosome inactivation studies.

    Results A novel FLNA mutation c.1066-3C>G cosegregated with a male-expressed, apparently isolated, cardiac phenotype with no skewed X-inactivation pattern in female carriers. This variant was shown to result in an in-frame deletion of 8 amino acid residues near the N-terminal region of the protein.

    Conclusions A nonimprinted, partial loss of function of filamin A proximal Rod 1 domain seems to be the pathogenetic mechanism of cardiac valvular dysplasia, with some cases occasionally expressing associated extracardiac manifestations.