Expresión de marcadores de proliferación y apoptosis, necrosis tumoral e infiltrado inflamatorio y su significado pronóstico en el carcinoma de células renales
- Autores: Ana Blasco Martínez
- Directores de la Tesis: Manuel Sánchez Chapado (dir. tes.), David Hardisson Hernáez (codir. tes.), María Cristina Fernández Pérez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Santiago Coca Menchero (presid.), María Pilar Martínez Onsurbe (secret.), María del Carmen Santiago Martin (voc.), José Antonio López García Asenjo (voc.), P. Ramos Guillen (voc.)
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- Resumen
- español
El carcinoma de células renales (CCR) se define como un conjunto de neoplasias que tienen su origen en los distintos tramos del epitelio de los túbulos renales. Aunque se han asociado al desarrollo de CCR determinados factores ambientales, fundamentalmente el tabaco, los mecanismos que subyacen a la carcinogénesis en estos tumores se relacionan con alteraciones a nivel genético, que según tengan lugar en la línea somática o germinal dan lugar las formas esporádicas (80%) o hereditarias del CCR. La incidencia del CCR ha aumentado en las últimas décadas debido al aumento de casos diagnosticados como consecuencia de la realización cada vez más generalizada de técnicas de imagen como la ecografía abdominal. Aproximadamente un 70% de los CCR se diagnostican en estadios iniciales órgano-confinados y subsidiarios de tratamiento quirúrgico con intención curativa. Sin embargo, en casi un 40 % de estos pacientes el tumor acaba recurriendo y causando la muerte del paciente. Debido a que los parámetros de interés pronóstico utilizados en la actualidad para el CCR parecen ser insuficientes para predecir la evolución de estos tumores, sería de gran interés la identificación de nuevos parámetros complementarios que permitieran identificar grupos de pacientes con un alto riesgo de progresión aún perteneciendo a estadios tumorales iniciales.
OBJETIVOS: Los objetivos planteados en este estudio son: -Determinar en una muestra de 148 pacientes diagnosticados de CCR inicialmente órgano-confinado.
1. El perfil anatomopatológico de terminado por: el tipo histológico, el grado nuclear de Fuhrman, el estadio patológico tumoral y el estadio patológico ganglionar, así como la presencia de necrosis coagulativa tumoral y la intensidad del infiltrado inflamatorio de células mononucleares intratumoral.
2. La expresión inmunohistoquímica de marcadores moleculares relacionados con proliferación (Ki67) y apoptosis (p53, MDM-2, Bcl-2 y Survivina - Analizar valor predictivo de pronóstico de estos parámetros, mediante el estudio de la supervivencia cáncer específica y el intervalo libre de enfermedad.
MATERIAL Y MÉTODO: El estudio se realiza sobre un total de 148 pacientes diagnosticados de CCR en el periodo entre 1993 y 2006 sometidos tratamiento quirúrgico con intención curativa en el Hospital Universitario Príncipe de Asturias. En ningún caso se administró tratamiento coadyuvante alguno y en todos los casos se disponía de información clínica y seguimiento suficiente para el estudio de la supervivencia y del intervalo libre de enfermedad. En el estudio histopatológico se determinó el tipo histológico según la clasificación de la OMS del 2004, el grado nuclear de Fuhrman y el estadio patológico tumoral y ganglionar según la clasificación TNM del 2002. Para el estudio inmunohistoquímico se confeccionaron un total de 4 micromatrices de tejido (tissue-microarrays) en las que se encontraban doblemente representados todos los tumores. CONCLUSIONES:
1. El estadio patológico tumoral (pT) se comporta como un factor pronóstico independiente para predecir supervivencia cáncer-específica y supervivencia libre de enfermedad en el CCR.
2. El estadio patológico ganglionar (pN), para el grupo pN2, es un factor pronóstico independiente para predecir supervivencia cáncer-específica y supervivencia libre de enfermedad en el CCR Sin embargo, considerando el grupo de os CCR de células claras, no es un factor pronóstico independiente.
3. El tipo histológico en el CCR no es un factor pronóstico independiente para predecir supervivencia cáncer-específica ni supervivencia libre de enfermedad.
4. El grado nuclear de Fuhrman se asocia a una peor supervivencia cáncer-específica en el análisis univariable, pero no se comporta como factor pronóstico independiente en el CCR.
5. La presencia de necrosis coagulativa tumoral es un factor pronóstico independiente para predecir supervivencia cáncer-específica y supervivencia libre de enfermedad en el CCR. Considerando únicamente el tipo histológico de células claras no se comporta como factor pronóstico independiente.
6. La presencia de infiltrado inflamatorio de células mononucleares se comporta como factor pronóstico independiente para predecir supervivencia cáncer-específica y supervivencia libre de enfermedad en el CCR.
7. El aumento de proliferación celular determinado por inmunotinción elevada con Ki67 es un factor pronóstico independiente para predecir supervivencia cáncer específica en el CCR. No se comporta como factor pronóstico independiente para predecir supervivencia libre de enfermedad.
8. La expresión elevada de p53, MDM-2, Bcl-2 y Survivina no se puede considerar como factor pronóstico independiente para predecir supervivencia cáncer-específica ni supervivencia libre de enfermedad en el CCR.
- English
Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most lethal of the urologic malignancies with 40% of patients dying of cancer progression. Its incidence has increased in the last years due to a greater number of patients diagnosed with localized disease. Its specific mortality rate has also increased, and it seems that in a subpopulation of these patients the tumor will progress despite the surgical treatment. Because of the resistance to conventional chemotherapy and a low response to immunotherapy, the prognosis of metastatic RCC remains poor. Therefore, the identification of high-risk patients is an important issue in the management of the disease. As the classical prognostic parameters, such as stage, nuclear grade and vascular invasion are not sufficient to predict its clinical outcome, the detection of some new, more sensitive and specific prognostic markers of tumor behavior is of upmost importance.
OBJECTIVES: The aim of this study is:
I. To evaluate both the immunohistochemical expression of the proliferation marker Ki67 and its impact on disease progression on patient survival after surgical treatment for RCC.
II. To analyze the immunohistochemical expression of biomarkers related to apoptosis such as p53, MDM-2, Bcl-2 and survivin and its impact on disease progression and on patient survival after surgical treatment for RCC.
III. To determine the prognostic value of the histopathological tumor profile according to the classical parameters.
IV.To study the presence and extension of some additional histological parameters such as coagulative necrosis and mononuclear cell infiltrate in localized RCC, and its prognostic value following surgical treatment.
METHODOLOGY: 148 patients with localized CCR who underwent radical or partial nephrectomy between 1993 and 2006 were selected on the basis of the adequacy of the pathological sample, and the availability of clinical follow-up-date at the Urology and Pathology Departments of the “Principe de Asturias” University Hospital. The clinical diagnosis was initially established using imaging tests, ultrasonography or intravenous urography, and confirmed by computed tomography (CT). The tumor extension was determined by CT and a plan x-ray chest. The histopathological examination and classification was performed according to TNM staging of RCC (2002), Fuhrman grade-classification and the WHO histological classification of RCC. Immunohistochemical evaluation was performed on 4 tissue microarray blocks including to samples per patient.
CONCLUSIONS:
1. Tumor stage (pT) behaves like an independent prognostic factor for predicting disease-specific survival and disease-free survival in RRC.
2. Ganglionar stage (pN) pN2 is an independent prognostic factor for predicting disease-specific survival and disease-free survival in RCC. Nevertheless, considering the clear cell subtype alone, it is not a prognostic factor.
3. Histological type appeared not to be an independent prognostic factor for predicting disease-specific survival and disease-free survival in RRC.
4. Fuhrman’s nuclear grade is associated to a worse disease-specific survival and disease-free survival, but it doesn’t behave like an independent prognostic marker in multivariate model in RCC.
5. The presence of coagulative tumor necrosis appeared to be an independent prognostic factor for predicting disease-specific survival and disease-free survival in RCC. In the clear cell type alone it doesn’t behave like a prognostic marker.
6. The presence of mononuclear cell infiltration is an independent prognostic marker for predicting disease-specific survival and disease-free survival in RCC.
7. The elevated immunoexpression of Ki67 behaves like a prognostic factor for predicting disease specific survival in the clear cell subtype of RCC. In the whole series of RCC it is associated with a poor prognosis but without statistic significance. It doesn’t behave like a prognostic factor for predicting disease-free survival.
8. Elevated expression of p53, MDM-2, Bcl-2 and Survivin can not be considered an independent prognostic factor for predicting disease-specific survival or diseasefree survival in RCC.
- español
