Efectes de la D-cicloserina en la memòria i la plasticitat neural en animals sans i amb dèficit cognitiu
- Autores: Marta Portero Tresserra
- Directores de la Tesis: Margarita Martí Nicolovius (dir. tes.), A.M. Vale Martínez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Teresa Colomina Fosch (presid.), Ignasi Morgado Bernal (secret.), Coral Sanfeliu Pujol (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
El treball d’investigació que hem realitzat en aquesta tesi doctoral és un reflex del creixent interès que existeix en la comunitat científica per analitzar i comprendre els mecanismes neurals subjacents a la formació de la memòria. Aquesta inquietud té com a objectiu poder desenvolupar tractaments farmacològics capaços de mitigar el deteriorament cognitiu manifestat en les diverses malalties neurodegeneratives que han augmentat la seva prevalença degut al progressiu envelliment de la població. En aquest context, els experiments realitzats han estudiat els efectes del fàrmac D-cicloserina (DCS), un agonista parcial dels receptors NMDA que potencia l’activitat glutamatèrgica i que en els darrers anys s’ha considerat com un possible potenciador cognitiu, en la facilitació de la memòria i la reversió dels dèficits cognitius causats per la hipofunció colinèrgica i l’envelliment normal. La DCS s’ha injectat a diverses regions cerebrals com l’amígdala basolateral, l’escorça prelímbica i l’hipocamp ventral de la rata, que formen part dels circuits neuroanatòmics que participen en els processos d’aprenentatge i memòria, i els seus efectes s’han avaluat en paradigmes d’aprenentatge olfactori, com la discriminació simple olfactòria i la transmissió social de preferència alimentària, i d’aprenentatge espacial, com el laberint aquàtic de Morris. També s’han estudiat els possibles mecanismes d’acció de la DCS com a potenciador de la plasticitat sinàptica hipocampal. Els resultats principals han mostrat que l’administració de DCS a l’amígdala basolateral sembla enfortir l’associació entre estímuls, ja que impedeix el procés d’extinció i facilita la reconsolidació de la memòria d’una discriminació olfactòria (experiments 1 i 2). Aquests resultats confirmen la DCS com a potenciador de la memòria però generen certa controvèrsia en relació a la seva eficàcia per facilitar l’aprenentatge d’extinció durant el tractament de les fòbies i els trastorns d’ansietat en humans (Davis et al. 2006). D’altra banda, la DCS administrada a l’escorça prelímbica i a l’hipocamp ventral reverteix els dèficits de memòria olfactòria derivats de la hipofunció colinèrgica induïda amb l’administració d’escopolamina, un antagonista dels receptors muscarínics de l’acetilcolina, procediment que s’utilitza com a model farmacològic de dèficit cognitiu (Klinkenberg & Blokland 2010) (experiments 3, 4 i 5). A més, hem observat que un dels mecanismes d’acció pels quals la DCS podria compensar els dèficits produïts per l’administració d’escopolamina seria facilitant els mecanismes de plasticitat sinàptica en l’hipocamp, en concret el mecanisme de potenciació a llarg termini (experiment 6). Els resultats d’aquests experiments també corroboren la interacció proposada entre la transmissió glutamatèrgica i colinèrgica en la modulació de l’aprenentatge i la consolidació de la memòria. Amb tot, si bé s’ha demostrat que la DCS injectada a l’escorça prelímbica millora la consolidació de la memòria de la discriminació olfactòria, no s’han observat efectes de potenciació en la transmissió social de preferència alimentària en rates normals, sense tractar amb escopolamina. Tampoc produeix efectes facilitadors quan s’administra a l’hipocamp ventral de rates normals joves en les tasques de transmissió social de preferència alimentaria i el laberint aquàtic de Morris. Aquests resultats podrien explicar-se pel fet que aquest fàrmac tindria una acció més evident en tasques de memòria implícita que de memòria relacional o espacial. Per últim, hem observat que l’administració de DCS a la regió ventral de l’hipocamp en animals envellits produeix una millora en el record de la memòria olfactòria relacional i reverteix la rigidesa cognitiva en l’aprenentatge espacial, funcions que mostren un clar declivi amb l’edat (experiment 7). Per tant, sembla que la potenciació de l’activitat glutamatèrgica a través de la DCS podria tenir efectes beneficiosos per compensar el deteriorament cognitiu associat a l’envelliment. Finalment, el treball realitzat suggereix que la DCS podria ser un tractament eficaç per aquelles patologies en les que la transmissió colinèrgica es veu alterada i s’acompanyen de dèficit cognitiu, com podria ser la malaltia d’Alzheimer.
