Análisis genómico global en los Síndromes de Sobrecrecimiento: Evaluación de la dosis genómica mediante el uso de microarrays personalizados y estudio de genes candidatos mediante el uso de secuenciación masiva de nueva generación
- Autores: Jair Antonio Tenorio Castaño
- Directores de la Tesis: P. Lapunzina (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), Francisco Javier Fernández Martínez (secret.), Rosario Perona (voc.), Feliciano Jesús Ramos Fuentes (voc.), Enrique Galán Gómez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular, Biomedicina y Biotecnología (Biociencias Moleculares)
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El crecimiento humano es un proceso biológico complejo en el que influyen muchos factores y en el que podemos destacar la herencia (genética) y el ambiente. Por ello, las alteraciones que se producen en el genoma humano pueden dar lugar a la aparición de desórdenes del crecimiento que se pueden manifestar desde la etapa prenatal y/o a lo largo de toda la vida. Estos defectos pueden provocar, entre otras cosas, un crecimiento excesivo generalizado del cuerpo o de algunos órganos específicos, denominándose a este fenómeno sobrecrecimiento. El sobrecrecimiento, puede ser parcial o total e incluir un órgano o varios, además de otras características clínicas específicas. Así pues, la suma de estas características clínicas específicas y diferenciales dará lugar a la descripción de los diferentes síndromes de sobrecrecimiento que se conocen actualmente. Estos síndromes de sobrecrecimiento se pueden clasificar según su etiología y sus características clínicas. Además, existe un grupo de pacientes en los cuales el sobrecrecimiento no se asocia a ninguna entidad nosológica conocida.
La hipótesis de partida es que aquellos pacientes con un sobrecrecimiento no asociado a ninguna entidad conocida, es posible que tengan alteraciones genómicas no conocidas que puedan explicar tanto el sobrecrecimiento como las características clínicas adicionales que presentan.
El objetivo de este trabajo ha sido estudiar pacientes con sobrecrecimiento, sindrómico y no sindrómico, con el fin de caracterizar el defecto molecular y, en aquellos en los que no se encuentre, realizar una búsqueda de genes candidatos mediante el uso de microarrays y secuenciación masiva de nueva generación.
Los resultados que se derivan de este trabajo nos han permitido, por un lado, caracterizar un nuevo síndrome de sobrecrecimiento, tanto a nivel molecular como a nivel clínico, el síndrome de Tenorio. Los pacientes con este síndrome se caracterizan clínicamente por presentar un sobrecrecimiento postnatal, macrocefalia, ventrículos alargados, hipoglucemia, enfermedades inflamatorias, hidrocefalia, y una discapacidad intelectual de moderada a severa. Los estudios moleculares nos permitieron encontrar el gen responsable de este síndrome, el gen RNF125. Los estudios funcionales demostraron que la haploinsuficiencia de RNF125 afecta a la vía de señalización de RIG-I y además, podría estar interaccionando también con la vía de crecimiento PI3K-AKT.
Por otro lado, se han podido estudiar clínica y molecularmente, los síndromes de sobrecrecimiento más frecuentes y publicar reportes en guías clínicas parados de ellos. De uno de estos síndromes, el síndrome de Beckwith-Wiedemann, además se estudió en profundidad la relación entre las características clínicas y moleculares del mismo con la reproducción asistida, un factor que se ha relacionado con el incremento en la frecuencia de aparición de estos síndromes, asociados a desórdenes del imprinting genómico.
En definitiva, en esta tesis se describe un nuevo síndrome de sobrecrecimiento, el Síndrome de Tenorio, causado por mutaciones en un nuevo gen, el RNF125. También se describe un nuevo síndrome de microduplicación/microdeleción en el cromosoma 19p13.3. Además, se han publicado dos guías clínicas de dos de los síndromes de sobrecrecimiento más frecuentes que no habían sido publicadas hasta la fecha: El Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel y el Síndrome de Beckwith-Wiedemann y se ha estudiado de este último su correlación con la reproducción asistida y la frecuencia de mutaciones en pacientes con tumores de Wilms.
