Efectos neurobiológicos en un modelo de hígado graso en rata y evaluación de la intervención en el estilo de vida
- Autores: Manuel Jiménez García
- Directores de la Tesis: David Moranta Mesquida (dir. tes.), Silvia Tejada Gavela (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de les Illes Balears ( España ) en 2026
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Mercedes Cano Rodríguez (presid.), Celia Garau García (secret.), Arcangelo Giuseppe Annunziata (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencias por la Universidad de las Illes Balears
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RepositoriUIB
- Resumen
- español
El envejecimiento y los estilos de vida contemporáneos, caracterizados por el sedentarismo y el consumo elevado de grasas, contribuyen al aumento de enfermedades metabólicas y neurodegenerativas. En este contexto, la presente tesis examina los efectos de una dieta alta en grasas (HFD) sobre la función hepática y cognitiva en ratas, así como la posible reversión de dichos efectos mediante la implementación de una dieta rica en antioxidantes y la práctica de ejercicio físico. El estudio integra un enfoque fisiológico, bioquímico y conductual, considerando la relación entre el metabolismo energético, el estrés oxidativo y los mecanismos moleculares que vinculan el hígado con el cerebro.
El trabajo experimental se desarrolló en ratas macho y hembra alimentadas durante doce semanas con una HFD, tras lo cual se aplicaron diferentes estrategias de intervención: sustitución por una dieta estándar o por una dieta antioxidante, con o sin ejercicio físico. Se evaluaron parámetros plasmáticos, hepáticos y cerebrales relacionados con el metabolismo lipídico, la inflamación y el estrés oxidativo, además de la expresión de proteínas implicadas en la respuesta antioxidante (Nrf2, UCP-2), inflamatoria (NF-kappaB, TGF-beta) y metabólica (PPARalpha, CPT-1, SREBP-1c, FASN). Asimismo, se realizaron pruebas conductuales para valorar la memoria espacial, la coordinación motora y la actividad locomotora.
Los resultados evidenciaron que la exposición prolongada a una HFD induce una acumulación significativa de lípidos hepáticos, incremento de marcadores oxidativos (MDA, MPO) y alteraciones en la expresión génica asociada a la lipogénesis y la inflamación. A nivel cerebral, se observó una disminución de la actividad de enzimas antioxidantes y una modulación negativa de factores neuroprotectores, junto con un deterioro en el rendimiento de pruebas de memoria y coordinación. Estos efectos fueron más notables en las ratas hembra, lo que sugiere una susceptibilidad diferencial ligada al sexo.
Tras la intervención, tanto la dieta antioxidante como el ejercicio físico mostraron un efecto restaurador parcial. La dieta rica en antioxidantes redujo el estrés oxidativo hepático y cerebral, incrementando la actividad de enzimas como superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa, y normalizando parcialmente la expresión de Nrf2 y UCP-2. Por su parte, el ejercicio físico mejoró la sensibilidad metabólica y la coordinación motora, además de favorecer la disminución de lípidos hepáticos y de los marcadores inflamatorios. La combinación de ambas estrategias produjo los efectos más pronunciados, logrando una recuperación significativa de la función hepática y una mejoría del desempeño cognitivo.
Los hallazgos de esta tesis refuerzan la existencia de un eje funcional hígado-cerebro, donde las alteraciones metabólicas inducidas por una dieta rica en grasas repercuten directamente sobre los procesos neuronales y cognitivos. El estrés oxidativo y la inflamación sistémica emergen como mecanismos clave en esta interacción, y su modulación mediante compuestos antioxidantes y actividad física ofrece una vía terapéutica prometedora. En conjunto, el estudio demuestra que la reversión de los efectos adversos de la HFD requiere un abordaje multifactorial que combine estrategias nutricionales y conductuales, capaces de restaurar el equilibrio metabólico y proteger la integridad neuronal.
Esta investigación contribuye al entendimiento de los mecanismos biológicos que vinculan el metabolismo energético periférico con la función cerebral y subraya la importancia de intervenciones preventivas basadas en la dieta y el ejercicio. Los resultados obtenidos no solo tienen relevancia experimental, sino también potencial translacional, al aportar evidencia sobre cómo los hábitos alimentarios y la actividad física pueden incidir en la salud metabólica y cognitiva, ofreciendo perspectivas aplicables a la prevención del deterioro asociado a la obesidad y al envejecimiento.
- català
L'envelliment i els estils de vida contemporanis, caracteritzats pel sedentarisme i un consum elevat de greixos, contribueixen a l'augment de les malalties metabòliques i neurodegeneratives. En aquest context, la present tesi examina els efectes d'una dieta alta en greixos (HFD) sobre la funció hepàtica i cognitiva en rates, així com la possible reversió d'aquests efectes mitjançant la implementació d'una dieta rica en antioxidants i la pràctica d'exercici físic. L'estudi integra un enfocament fisiològic, bioquímic i conductual, considerant la relació entre el metabolisme energètic, l'estrès oxidatiu i els mecanismes moleculars que vinculen el fetge amb el cervell.
El treball experimental es va desenvolupar en rates mascle i femella alimentades durant dotze setmanes amb una HFD, després de les quals es van aplicar diferents estratègies d'intervenció: substitució per una dieta estàndard o per una dieta antioxidant, amb o sense exercici físic. Es van avaluar paràmetres plasmàtics, hepàtics i cerebrals relacionats amb el metabolisme lipídic, la inflamació i l'estrès oxidatiu, així com l'expressió de proteïnes implicades en la resposta antioxidant (Nrf2, UCP-2), inflamatòria (NF-kappaB, TGF-beta) i metabòlica (PPARalpha, CPT-1, SREBP-1c, FASN). Així mateix, es van dur a terme proves conductuals per valorar la memòria espacial, la coordinació motora i l'activitat locomotora.
Els resultats van evidenciar que l'exposició prolongada a una HFD indueix una acumulació significativa de lípids hepàtics, un increment dels marcadors oxidatius (MDA, MPO) i alteracions en l'expressió gènica associada a la lipogènesi i la inflamació. A nivell cerebral, es va observar una disminució de l'activitat de els enzims antioxidants i una modulació negativa de factors neuroprotectors, juntament amb un deteriorament del rendiment en proves de memòria i coordinació. Aquests efectes van ser més notables en les rates femella, fet que suggereix una susceptibilitat diferencial lligada al sexe.
Després de la intervenció, tant la dieta antioxidant com l'exercici físic van mostrar un efecte restaurador parcial. La dieta rica en antioxidants va reduir l'estrès oxidatiu hepàtic i cerebral, incrementant l'activitat d'enzims com la superòxid dismutasa, la catalasa i la glutatió peroxidasa, i normalitzant parcialment l'expressió de Nrf2 i UCP-2. Per la seva banda, l'exercici físic va millorar la sensibilitat metabòlica i la coordinació motora, a més d'afavorir la disminució dels lípids hepàtics i dels marcadors inflamatoris. La combinació d'ambdues estratègies va produir els efectes més pronunciats, assolint una recuperació significativa de la funció hepàtica i una millora del rendiment cognitiu.
Les troballes d'aquesta tesi reforcen l'existència d'un eix funcional fetge-cervell, en el qual les alteracions metabòliques induïdes per una dieta rica en greixos repercuteixen directament sobre els processos neuronals i cognitius. L'estrès oxidatiu i la inflamació sistèmica emergeixen com a mecanismes clau en aquesta interacció, i la seva modulació mitjançant compostos antioxidants i activitat física ofereix una via terapèutica prometedora. En conjunt, l'estudi demostra que la reversió dels efectes adversos de la HFD requereix un abordatge multifactorial que combini estratègies nutricionals i conductuals, capaces de restaurar l'equilibri metabòlic i protegir la integritat neuronal.
Aquesta investigació contribueix a la comprensió dels mecanismes biològics que vinculen el metabolisme energètic perifèric amb la funció cerebral i subratlla la importància d'intervencions preventives basades en la dieta i l'exercici. Els resultats obtinguts no només tenen rellevància experimental, sinó també un potencial translacional, ja que aporten evidència sobre com els hàbits alimentaris i l'activitat física poden incidir en la salut metabòlica i cognitiva, oferint perspectives aplicables a la prevenció del deteriorament associat a l'obesitat i a l'envelliment.
- English
Aging and contemporary lifestyles, characterized by physical inactivity and high dietary fat intake, contribute to the increasing prevalence of metabolic and neurodegenerative diseases. In this context, the present thesis examines the effects of a high-fat diet (HFD) on hepatic and cognitive function in rats, as well as the potential reversibility of these effects through the implementation of an antioxidant-rich diet and physical exercise. The study adopts an integrative physiological, biochemical, and behavioral approach, focusing on the relationship between energy metabolism, oxidative stress, and the molecular mechanisms linking the liver and the brain.
The experimental work was conducted in male and female rats fed an HFD for twelve weeks, after which different intervention strategies were applied, including a switch to a standard diet or an antioxidant-rich diet, with or without physical exercise. Plasma, hepatic, and cerebral parameters related to lipid metabolism, inflammation, and oxidative stress were evaluated, together with the expression of proteins involved in antioxidant (Nrf2, UCP-2), inflammatory (NF-kappaB, TGF-beta), and metabolic (PPARalpha, CPT-1, SREBP-1c, FASN) responses. In addition, behavioral tests were performed to assess spatial memory, motor coordination, and locomotor activity.
The results demonstrated that prolonged exposure to an HFD induces significant hepatic lipid accumulation, increased oxidative markers (MDA, MPO), and alterations in gene expression associated with lipogenesis and inflammation. At the cerebral level, a reduction in antioxidant enzyme activity and a negative modulation of neuroprotective factors were observed, along with impaired performance in memory and motor coordination tasks. These effects were more pronounced in female rats, suggesting a sex-dependent differential susceptibility.
Following the intervention period, both the antioxidant-rich diet and physical exercise exhibited partial restorative effects. The antioxidant diet reduced hepatic and cerebral oxidative stress by increasing the activity of enzymes such as superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase, while partially normalizing Nrf2 and UCP-2 expression. Physical exercise, in turn, improved metabolic homeostasis and motor coordination and promoted a reduction in hepatic lipid content and inflammatory markers. The combination of both strategies produced the most pronounced effects, leading to a significant recovery of hepatic function and an improvement in cognitive performance.
The findings of this thesis reinforce the existence of a functional liver-brain axis, whereby metabolic alterations induced by a high-fat diet directly impact neuronal and cognitive processes. Oxidative stress and systemic inflammation emerge as key mechanisms underlying this interaction, and their modulation through antioxidant compounds and physical activity represents a promising therapeutic avenue. Overall, the study demonstrates that reversing the adverse effects of an HFD requires a multifactorial approach combining nutritional and behavioral strategies capable of restoring metabolic balance and protecting neuronal integrity.
This research contributes to a deeper understanding of the biological mechanisms linking peripheral energy metabolism to brain function and underscores the importance of preventive interventions based on diet and exercise. The results obtained are not only of experimental relevance but also have translational potential, providing evidence of how dietary habits and physical activity can influence metabolic and cognitive health, with implications for the prevention of obesity- and aging-associated decline.
- español
