El papel del EMC en la homeostasis de membrana y función mitocondrial.
- Autores: Modesto Berraquero
- Directores de la Tesis: Juan Jiménez (dir. tes.), Víctor Álvarez Tallada (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Pablo de Olavide ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Sergio Moreno Pérez (presid.), Rafael Lucena Hernandez (secret.), Marta Artal-Sanz (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biotecnología, Ingeniería y Tecnología Química por la Universidad Pablo de Olavide
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Las células eucariotas organizan sus funciones en compartimentos delimitados por membranas, lo que permite especializar procesos y mantener la homeostasis. Esta compartimentalización requiere sistemas de comunicación y coordinación entre orgánulos, en los que los complejos de membrana desempeñan un papel esencial. Entre ellos, el complejo de membrana del retículo endoplásmico (EMC) es un ensamblaje multiproteico altamente conservado en eucariotas, implicado tanto en la inserción de proteínas de membrana como en la regulación de la composición lipídica.
En este trabajo, demostramos que el EMC relaciona la biogénesis de proteínas de membrana, la homeostasis lipídica y la función mitocondrial en Schizosaccharomyces pombe. Su actividad insertasa para dominios transmembrana resulta esencial para la correcta localización de Ltc1, un transportador de esteroles que opera en los contactos retículo endoplásmico-membrana plasmática y retículo endoplásmico-mitocondria. La pérdida del EMC deslocaliza Ltc1, promueve la sobreacumulación de ergosterol y reduce la fluidez de las bicapas, lo que desorganiza los contactos interorgánulo, activa la respuesta a proteínas mal plegadas, favorece el secuestro mitocondrial de clientes mal ensamblados y conlleva alteraciones del ADN mitocondrial y agregación de la red tubular.
Funcionalmente, los mutantes en componentes del complejo carecen de una respiración eficiente, con una caída del consumo de oxígeno y una morfología mitocondrial colapsada. La recuperación mediante intervenciones que disminuyen el contenido de ergosterol y fluidifican las membranas, como la combinación de erg5/_\ y el tratamiento con ketoconazol o Tween20, demuestra que el defecto primario es físico-químico y no la ausencia irreversible de complejos respiratorios.
En cuanto al ciclo de vida, hemos observado que el EMC resulta crítico para la entrada en fase quiescente. Las células mutantes muestran una elevada mortalidad en ausencia de nutrientes lo que sugiere la incapacidad de reajustar su metabolismo y controlar el aumento de estrés oxidativo, mientras que las supervivientes mantienen longevidad similar al silvestre. Durante la diferenciación sexual, la ausencia del EMC compromete la herencia mitocondrial, ya que se forman agregados que quedan fuera de las esporas, aparecen esporas sin mitocondrias detectables y desciende de forma marcada la viabilidad de los gametos.
En conjunto, los resultados sostienen un modelo en el que el EMC resulta clave para controlar el flujo de esteroles y regular la fluidez óptima de membrana. Asimismo, este complejo se requiere para estabilizar los contactos retículo endoplásmico-mitocondria, regular la producción de energía y garantizar la transmisión organelar. Dada la alta conservación del EMC, estos hallazgos conectan con procesos patológicos humanos asociados a disfunción de membranas y mitocondrias, y abren vías para estrategias terapéuticas que modulen lípidos de membrana o restauren la inserción de proteínas de membrana dependientes del EMC.
