The influence of lipid composition on mechano-structural properties of cellular membranes: studies through molecular dynamics

• Autores: Alexandre Blanco González
• Directores de la Tesis: Rebeca García Fandiño (dir. tes.), Angel Piñeiro Guillén (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2024
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Mario Orsi (presid.), Antonio Fernández Ramos (secret.), Jéssica Rodríguez Villar (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencia de Materiales por la Universidad de Santiago de Compostela
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Matemáticas
    • Ciencia de los ordenadores
      • Simulación
  • Física
    • Física molecular
      • Estructura molecular
  • Química
    • Bioquímica
      • Lípidos
  • Ciencias de la vida
    • Biofísica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  MINERVA 
• Resumen

  • As membranas lipídicas son estruturas fundamentais dos sistemas biolóxicos, e compren funcións esenciais como a compartimentalización das células, transmisión de sinais e mantemento da homeostase. A súa complexidade maila súa natureza intrínsecamente dinámica fanas difíciles de estudar a nivel experimental e, polo tanto, requírese de aproximacións computacionais para achegármonos a un entendemento pormenorizado. A presente Tese Doutoral atende certas fendas no noso coñecemento sobre o comportamento destas estruruas biolóxicas, centrándose en aspectos técnicos como a adecuación de varios campos de forza para a súa simulación e na obtención de medidas precisas de magnitudes de relevancia; así como en aspectos inherentes ás membranas como a súa organización estrutural e as súas respostas a perturbacións mecánicas. Esperamos que este traballo sexa de relevancia dado o crecente interés no uso de membranas lipídicas como diana terapéutica, e a potencial aplicación de tratamentos baseados en ultrasóns no campo médico. Esclarecendo o comportamento a nivel molecular das membranas lipídicas baixo varias condicións, contribuímos aos campos máis amplos da biofísica, a administración de fármacos e a nanomedicina. Unha comparación exhaustiva de campos de forza (CHARMM36M, Slipids, GROMOSCKP e GROMOS-H2Q) para a simulación de modelos simples de membranas de bacteria revelou que a elección deste inflúe de maneira significativa nos resultados obtidos. As variantes GROMOS producen, polo xeral, membranas máis compactas, mentres que Slipids é especialmente bo á hora de reproducir parámetros de orde determinados de maneira experimental. Este estudo subliña a importancia dunha escolla coidadosa de campos de forza e de parámetros de simulación, en base ós requerimentos específicos da investigación. A análise de simulacións de membranas de gran tamaño a resolución de gran groso serviu de base para a proposta dun sistema de organización estrutural en xerarquías, análogo aos usados para as proteínas ou os ácidos nucleicos. Esta proposta inclúe niveis de organización primarios (a composición lipídica), secundarios (autoensamblaxe das membranas), terciarios (correlación entre dominios de lípidos), e cuaternarios (interaccións entre macromoléculas e membranas). Un conxunto mínimo de 12 propiedades foi identificado como capaz de caracterizar o estado mecánico das membranas estudadas. Os efectos sobre as membranas lipídicas dos ultrasóns concentrados de alta intensidade foron estudados a través dun protocolo de simulación especializado. A composición das membranas determinouse coma un factor con gran influencia sobre a resposta destas perante ás deformacións impostas polo ultrasón. Unha subsecuente exploración sistemática dos parámetros do ultrasón (frecuencia e sobrepresión), revelaron relacións complexas entre as características concretas deste, a composición das membranas, e as súas respostas estruturais ao seren deformadas. En xeral, as membranas de POPC demostraron ser as máis sensibles, namentres que as de POPE foron as máis resistentes. Membranas con carácter aniónico coma o POPG e o POPS mostraron un comportamento intermedio. Este traballo aporta novas perspectivas sobre a biofísica das membranas lipídicas, proporcionando fundamentos para entender o seu complexo comportamento, así como servir de base para potenciais aplicacións terapéuricas. Estes resultados subliñan as intrincadas sinerxias entre o perfil lipídico das membranas, as súas propiedades mecánico-estruturais e porén as súas respostas a estímulos externos.