Mapeo, identificación y estudios funcionales del gen asociado a la hipoacusia DGNA50
- Autores: Ángeles Mencía Rodríguez
- Directores de la Tesis: Miguel Ángel Moreno Pelayo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Garesse (presid.), Karen Elise Heath (secret.), José María Millán Salvador (voc.), Santiago Rodríguez de Córdoba (voc.), Isabel Varela Nieto (voc.), Antonio Coloma Jerez (voc.), P. Lapunzina (voc.)
- Programa de doctorado: Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Las sorderas no sindrómicas hereditarias (SNSH) representan el déficit sensorial más frecuente y se caracterizan por presentar una alta heterogeneidad clínica y genética.
Hasta la fecha se han descrito más de 100 loci implicados en este trastorno y en aproximadamente la mitad de ellos, se han identificado los genes asociados que codifican una variedad de proteínas con una gran diversidad estructural y funcional. En el presente trabajo describimos el mapeo de un nuevo locus de SNSH autosómica dominante, DFNA50, en la región cromosómica 7q32, y la identificación de un RNA con función reguladora, un microRNA (miRNA) denominado miR-96 que se expresa en las células ciliadas del oído interno, como el gen asociado a esta patología. El miR-96 es el primer miRNA implicado en sordera, y lo que es más destacable, es el primero que se asocia a una patología monogénica de herencia mendeliana. Las mutaciones identificadas modifican la secuencia correspondiente a la región seed del miRNA maduro, que es crucial para la especificidad de reconocimiento de sus mensajeros diana. Los ensayos funcionales llevados a cabo muestran que ambas mutaciones ejercen un fuerte impacto sobre la biogénesis y la capacidad de silenciamiento del miR-96. Por tanto, postulamos que dichas mutaciones alteran el papel regulador que miR-96 desempeña en el mantenimiento de los perfiles de expresión génica en las células ciliadas, necesarios para su normal funcionamiento.
Hereditary non-syndromic hearing loss (HNSHL) represents the most common sensory deficit in human characterized by high clinical and genetic heterogeneity. Up to now, more than 100 deafness-associated loci have been mapped, and in about half of them, the associated genes have been identified which encode a variety of proteins with a high structural and functional diversity. In the present work we describe the mapping of a novel autosomal dominant HNSHL locus, DFNA50, at chromosome region 7q32, and the identification of a regulatory RNA, a microRNA (miRNA) named miR-96 that is expressed in the hair cells of the inner ear, as the gene associated with this pathology. miR- 96 is the first miRNA implicated in hearing impairment and, most important, this is the first miRNA linked to a monogenic Mendelian disorder. The identified mutations modify the sequence corresponding to the seed region in the mature form of miR-96, which is known to be crucial for the specificity of target recognition. Our functional analysis show the identified mutations have a strong impact on miR-96 biogenesis and result in a significant reduction of mRNA targeting. Therefore, we propose that these mutations alter the regulatory role of miR-96 in maintaining gene expression profiles in hair cells required for their normal function.
