Análisis genético y correlaciones clínico-moleculares en pacientes con síndrome de sobrecrecimiento
- Autores: Valeria Romanelli
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan A. Tovar Larrucea (presid.), María Belén Pérez González (secret.), Giovanni Neri (voc.), Miguel Ángel Moreno Pelayo (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Los Síndromes de Sobrecrecimiento (SSC) son enfermedades raras y constituyen un grupo heterogéneo de patologías. Los clasificados como SSC clásicos tienen como principales características clínicas peso, talla y perímetro cefálico por encima de 2¿3 desviaciones estándar de la media para el sexo y la edad. Los síndromes de Beckwith¿Wiedemann (BWS), Macrocefalia¿Malformación Capilar (M¿CM), Sotos (SS) y Simpson¿Golabi¿Behmel (SGBS) son los tratados más detenidamente en esta tesis doctoral.
Del BWS, síndrome de sobrecrecimiento con mayor frecuencia, hemos podido estudiar distintos aspectos siendo un trastorno generado por varias causas etiológicas. Así la cohorte de pacientes de nuestro hospital, que centraliza muestras de muchos hospitales de España, ha sido analizada según un algoritmo que prevé explorar sus causas genéticas desde las más frecuentes, como los defectos epigenéticos, hasta las menos representadas. Han surgido así resultados que nos han permitido comunicar nuevas mutaciones puntuales en el gen CDKN1C, alterado en un ~ 10% de casos esporádicos y detectar una correlación entre mutaciones sin sentido en los pacientes y desarrollo durante el embarazo de HELLP/preeclampsia en las madres de los mismos. Hemos podido poner a punto una nueva y ventajosa técnica para el estudio del nivel de metilación de los dos centros de imprinting en 11p15, locus BWS. Además hemos vuelto a estudiar los casos debidos a disomía uniparental paterna (UPDp), teniendo a disposición técnicas moleculares que nos han permitido estimar el nivel de mosaicismo de la UPDp y su extensión; también hemos podido realizar correlaciones con el fenotipo observado. Finalmente el reestudio de los pacientes BWS con UPDp por array de SNPs, técnica novedosa que permite estudiar dosis génica y frecuencia alélica de todo el genoma, nos ha permitido identificar un paciente con UPDp de todo el genoma en elevado grado de mosaicismo.
El síndrome de M¿CM es un síndrome de etiología todavía desconocida, hemos así querido profundizar el análisis clínico de los casos de nuestro hospital y compararlos con los demás reportados hasta ahora en literatura. También hemos realizado un análisis molecular por array de SNP en búsqueda de regiones alteradas para identificar posibles causas de la patología.
Hemos estudiado los pacientes con SGBS realizando primero secuenciación directa y análisis de deleciones y duplicaciones de los genes GPC3 y GPC4 en Xq26, considerados responsables del síndrome. En aquellos pacientes con fenotipo evidente y sin alteraciones en la región Xq26, hemos querido descartar la presencia de mutaciones en el gen candidato OFD1 de la región Xp22. Además, el estudio de estos pacientes y sus historias familiares nos ha permitido encontrar evidencias que el SGBS se tenga que incluir entre los síndromes ligados al cromosoma X con mosaicismo germinal, dado por tener en cuenta en el consejo genético de las familias.
Finalmente hemos participado en un estudio sobre los casos de síndrome de Sotos en adultos para trazar la evolución de la enfermedad y poder sugerir un adecuado seguimiento médico de los pacientes.
