Establishing carbonyl-containing biomarkers of clinical relevance through metabolomics
- Autores: Àlex Gómez Gómez
- Directores de la Tesis: Oscar Juan Pozo Mendoza (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio García de Herreros Madueño (presid.), María Castro Puyana (secret.), Gloria Álvarez Llamas (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- español
La presente tesis está dividida en distintas secciones. La primera sección es la introducción, donde se pone en contexto la relevancia de los biomarcadores en el contexto clínico, se presenta la metabolómica como herramienta útil para el estudio de los biomarcadores y se introducen los compuestos que contienen carbonilos como posibles marcadores clínicos de gran utilidad. A continuación se presentan las hipótesis y los objetivos y se sigue con los métodos y resultados, divididos a su vez en dos partes diferenciadas. En la primera parte se estudian nuevas estrategias analíticas para la determinación de los compuestos que contienen carbonilos (se estudian distintos derivatizantes químicos, distintas estrategias analíticas y distintas matrices biológicas) y se demuestra su utilidad, mientras que en la segunda parte se aplica la metodología desarrollada en casos clínicos de gran relevancia como son las enfermedadas raras, las enfermedades infecciosas y el cáncer.
Actualmente se han descrito más de 20.000 enfermedades que afectan a los humanos. Sin embargo, la mayoría de ellas carecen de marcadores que permitan su diagnóstico y monitorización. Los marcadores se pueden dividir en dos tipos: los subjetivos (p.ej., los síntomas médicos) y los objetivos (p.ej., los biomarcadores). Ambos tipos de marcadores son útiles pero curiosamente, muchas veces carecen de correlación entre ellos. Por este motivo, los biomarcadores son especialmente interesantes para los médicos y los pacientes. Los biomarcadores se pueden dividir en diferentes familias p.ej., los compuestos que contienen carbonilos. Estos compuestos se encuentran en una gran variedad de rutas metabólicas como el ciclo de Krebs, la glicólisis, la esteroidogénesis, etc. y por tanto, tienen un gran potencial para ser usadas como biomarcadores de un número ilimitado de patologías y enfermedades. Sin embargo, su determinación a los niveles biológicos no es directa y require tanto del uso de las técnicas analíticas más avanzadas (cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas en tándem [LC-MS/MS]), como de estrategias alternativas como la derivatización química. Esta combinación no solo disminuye la complejidad de los análisis sino que también permite alcanzar los niveles de sensibilidad necesarios para determinar estos compuestos a los niveles biológicos.
La principal conclusión de la presente tesis es que guiar los análisis del LC-MS/MS a una familia de compuestos mediante la derivatización química es espcialmente útil para establecer biomarcadores en distintos escenarios clínicos. Esta herramienta, además, facilita la elucidación de nuevos biomarcadores nunca antes reportados, pudiendo mejorar la diagnosis, la prognosis y el conocimiento de las enfermedades a la vez que mejorando la salud y la calidad de vida de los pacientes. Esta tesis ha permitido el descubrimiento de nuevos tipos de biomarcadores que pueden ofrecer respuestas a preguntas clínicas sin resolver.
- català
Els biomarcadors són un conjunt de signes mèdics objectius que són molt rellevants en l'àmbit clínic. La metabolòmica és la tècnica d'elecció per a establir biomarcadors. Centrar-se en una família específica de compostos facilitaria establir i interpretar els biomarcadors obtinguts mitjançant la metabolòmica. Entre aquestes famílies, les molècules que contenen grups carbonílics tenen una rellevància especial degut al seu gran impacte en la salut i la malaltia. L'objectiu d'aquesta tesi és establir biomarcadors que contenen grups carbonílics amb una rellevància especial en escenaris clínics a partir de noves estratègies analítiques basades en la tècnica LC-MS/MS. Per assolir aquest objectiu, primer es va demostrar la utilitat de la derivatització química tant per a la determinació dirigida com per a la determinació no dirigida de molècules que contenen grups carbonílics mitjançant la técnica LC-MS/MS. En segon lloc, es van aplicar els mètodes desenvolupats per obtenir nous biomarcadors mecanístics per a la porfíria aguda intermitent, nous biomarcadors pronòstics de gravetat i resposta a tècniques de ventilació assistida per a COVID-19 i una signatura de nous biomarcadors diagnòstics per al càncer de pàncrees.
- English
Biomarkers are a set of objective medical signs that are highly relevant in the clinical field. Metabolomics is the technique of choice for biomarkers establishment. Focusing metabolomics efforts to a specific family of compounds would facilitate biomarkers establishment and interpretation. Among these families, carbonyl-containing molecules have a remarkable relevance due to their great impact on health and disease. The aim of this thesis is to establish carbonyl-containing biomarkers relevant in clinical scenarios by new analytical approaches based on LC-MS/MS. To reach this goal, first the usefulness of chemical derivatization for both the targeted and the untargeted determination of carbonyl-containing molecules by liquid-tandem chromatography-tandem mass spectrometry was demonstrated. Second, the developed methods were applied to obtain new mechanistic biomarkers for acute intermittent porphyria, new prognostic biomarkers of severity and response to assisted ventilation techniques for COVID-19, and a signature of new diagnostic biomarkers for pancreatic cancer.
- español
