Estudio de la influencia e interacción del riesgo poligénico y factores ambientales en la gravedad y tipología de pacientes con Trastorno del Espectro Autista

• Autores: Alicia García Alcón
• Directores de la Tesis: Mª José Parellada Redondo (dir. tes.), Celso Arango López (dir. tes.), Javier González Peñas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rubén Palomo Seldas (presid.), Juan José Carballo Belloso (secret.), Ruth Campos García (voc.), Pablo José González Domenech (voc.), Ricardo Canal Bedia (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Psicología
    • Patológica
      • Psicopatología
    • Psicología del niño y del adolescente
      • Psicología evolutiva
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) conforman un conjunto de trastornos del neurodesarrollo con etiología multifactorial, sobre la que en los últimos años se ha avanzado en la investigación, principalmente en el área de las posibles bases genéticas subyacentes donde, se combina el riesgo derivado de variantes comunes con el riesgo asociado a variantes raras presentes en una minoría sustancial de casos. Otra de las ramas de investigación se ha centrado en la posible presencia de factores ambientales de riesgo para el desarrollo de TEA relacionados con características parentales y condiciones obstétricas. El objetivo general de la presente tesis doctoral, subdivida en tres estudios independientes pero relacionados entre sí, es ahondar en la interacción de los factores ambientales con el riesgo genético en el tipo de sintomatología autista y la presencia y gravedad de otras condiciones asociadas al trastorno. Métodos: Se reclutaron 169 pacientes con TEA y se caracterizaron clínicamente. Una submuestra de 147 pacientes se caracterizó genéticamente con exoma de tríos. En el primer estudio, se analizó si los rasgos autistas en los padres, evaluados con el Cociente de Espectro Autista (AQ), se correlacionan con la edad parental avanzada (APA), con la vulnerabilidad poligénica calculada por las Puntuaciones de Riesgo Poligénico (PRS) y si dependía de algún tipo específico de autismo. En el segundo estudio se analizó si el estrés materno durante el embarazo podía ser un predictor de la gravedad de la sintomatología repetitiva, restrictiva y estereotipada (RRS). En el tercer estudio se analizó la asociación entre el uso de oxitocina durante el parto, la susceptibilidad genética y el retraso general del desarrollo de los pacientes. Resultados: En relación a las características parentales, encontramos una relación estadísticamente significativa entre AQ y APA en las madres y en el subgrupo de progenitores con hijos con Síndrome de Asperger (SA). Además, hubo una asociación significativa entre el PRS y el AQ en las madres de los participantes con SA. En relación al periodo prenatal, encontramos que el estrés materno durante el embarazo se relacionó positivamente con la gravedad de las conductas estereotipadas. Ambas variables se relacionaron significativamente con las complicaciones obstétricas prenatales, y concretamente la presencia de infecciones durante el embarazo con la sintomatología RRS. En relación al periodo perinatal, encontramos que la exposición a la oxitocina se asoció a una mayor frecuencia de complicaciones obstétricas, a la aparición temprana de síntomas de TEA y a un peor desarrollo cognitivo. El riesgo poligénico para los TEA se transmitió significativamente a los individuos no expuestos a la oxitocina. Encontramos además un enriquecimiento significativo de la carga de mutaciones en genes del neurodesarrollo en los individuos expuestos a la oxitocina en relación con los no expuestos. Conclusiones: Estos resultados muestran que, en esta muestra. En consecuencia, una mayor contribución poligénica materna (tanto por los análisis de AQ como de PRS) parece contribuir a un perfil Asperger en los hijos. En segundo lugar, concluimos que un mayor estrés materno durante el embarazo parece ser un predictor, en combinación con un mayor número de complicaciones obstétricas prenatales, de una mayor gravedad de las conductas estereotipadas en la descendencia, no pudiendo en este momento inferir la dirección y los mecanismos de la relación entre el estrés materno y la sintomatología de los TEA. Por último, nuestros hallazgos apoyan la hipótesis de que el uso de oxitocina durante el parto constituye un indicador de neurodesarrollo patológico más que un factor de riesgo para los TEA, apuntando a un subtipo de TEA con una grave alteración del neurodesarrollo de inicio prenatal y un peor desarrollo cognitivo.

  • English

    Autism Spectrum Disorders (ASD), according to the most recent estimates, have a prevalence of over 1%. They are a group of neurodevelopmental disorders with a multifactorial aetiology, where, from a genetic point of view, the risk derived from common variants is combined with the risk associated with rare variants present in a substantial minority of cases. In recent years, research into the various aetiological mechanisms has progressed, mainly in the area of possible underlying genetic bases. Another branch of research has focused on the possible presence of environmental risk factors or predisposing factors for the development of ASD related to parental characteristics and obstetric conditions, previously associated with other neurological and psychiatric disorders. The interaction of environmental factors with genetic risk in the appearance and type of autistic symptomatology is a very topical field of study. At the clinical level, ASD is characterised by social and communicative deficits, as well as the presence of stereotyped and repetitive behaviours, interests or activities. As knowledge about the biological basis is still scarce, it is on these clinical characteristics that diagnostic criteria are currently based. This doctoral thesis is subdivided into three independent but related studies: 1) Parental autism traits, age at conception and polygenic background in Autism Spectrum Disorders (ASD), 2) Maternal stress during pregnancy as a predictor of restricted, repetitive and stereotypic symptomatology in ASD offspring, 3) Oxytocin exposure in labor and its relationship with cognitive impairment and the genetic architecture of autism...