Cannabidiol como antidepresivo de acción rápida: identificación de los mecanismos moleculares implicados en su efecto antidepresivo

• Autores: Eva Ariadna Florensa Zanuy
• Directores de la Tesis: María Fuencisla Pilar Cuéllar (dir. tes.), Álvaro Marcelino Díaz Martínez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Cannabidiol as a fast-acting antidepressant: identification of the molecular mechanisms implicated in its antidepressant effect
• Tribunal Calificador de la Tesis: Trevor Sharp (presid.), Carmen Martínez-Cué Pesini (secret.), Julián Romero Paredes (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad de Cantabria
• Materias:
  • Psicología
    • Psicofarmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: UCrea
• Resumen
  • español

    La depresión mayor es una enfermedad mental común y severa. Dado que los tratamientos actuales poseen importantes limitaciones, es necesario encontrar otros fármacos más rápidos y eficaces. Varios estudios preclínicos han descrito que el cannabidiol, el principal componente no psicoactivo del Cannabis sativa, posee efectos de tipo antidepresivo, por lo que esta molécula se postula como un posible candidato.

    El principal objetivo de esta tesis doctoral es ampliar el conocimiento sobre los mecanismos de acción responsables del efecto antidepresivo del cannabidiol, así como la implicación de diferentes áreas cerebrales en dicho efecto.

    En esta tesis, la infusión de 60 nmoles de cannabidiol en la corteza infralímbica produjo un efecto agudo de tipo antidepresivo en la prueba de la natación forzada en ratas, asociado a un incremento de marcadores de plasticidad sináptica tales como BDNF y la activación de ERK y mTOR en la corteza prefrontal. Dicho efecto conductual no se observó tras 24 horas, pero se recuperó tras el bloqueo de los receptores 5-HT1A presinápticos, junto con la activación de ERK en la corteza prefrontal. Por el contrario, la infusión de cannabidiol en el núcleo dorsal del rafe no indujo un efecto de tipo antidepresivo.

    En base a la hipótesis neuroinflamatoria de la depresión, se estudió el efecto de la administración sistémica de cannabidiol 30 mg/kg en un modelo neuroinflamatorio inducido por la inyección intraperitoneal de 0,83 mg/kg de lipopolisacárido. Tanto los efectos del modelo como del cannabidiol fueron dependientes de género. En ratones macho, la pre-administración sistémica de cannabidiol produjo un efecto de tipo antidepresivo en las pruebas de la suspensión por la cola y de la preferencia por sacarosa. La activación de los receptores 5-HT1A postsinápticos mediada por cannabidiol tuvo un papel clave en la disminución de la desesperanza conductual que presenta dicho modelo. El efecto de tipo antidepresivo se asoció a una disminución de la activación de las vías NF-ĸB y de la quinurenina en cerebro, de los niveles de interleucina-6 en cerebro y plasma, y a la modulación de los niveles de glutamato y GABA cerebrales.

    Estos resultados apoyan el papel del cannabidiol como un prometedor fármaco antidepresivo.

  • English

    Major depression is a common and severe mental illness. Given that current antidepressant treatments have significant limitations, it is necessary to find other faster and more effective drugs. Cannabidiol, the main non-psychoactive component of Cannabis sativa, is being postulated as a possible candidate. In this thesis, cannabidiol infusion into the infralimbic cortex produced an acute antidepressant-like effect in rats, which was associated with an increase in synaptic plasticity markers in the prefrontal cortex. This effect was not observed after 24 hours, but it was recovered after blocking the presynaptic 5-HT1A receptors, together with the activation of ERK in the prefrontal cortex. In the lipopolysaccharide-induced neuroinflammatory model, the systemic pre-administration of cannabidiol produced an antidepressant-like effect in mice, in which the activation of postsynaptic 5-HT1A receptors played a key role. The behavioral effect was associated with a decrease in the activation of the NF-ĸB and kynurenine pathways in the brain and of interleukin-6 levels in the brain and plasma, and with the modulation of brain glutamate and GABA levels.