Estudio del papel de la il-6 y de otros factores de riesgo vascular en el desarrollo de arterioesclerosis y afección macrovascular en pacientes con esclerosis sistémica
- Autores: Juan José Alegre Sancho
- Directores de la Tesis: José Andrés Román Ivorra (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Vicent Fonollosa Pla (presid.), Onofre Sanmartín Jiménez (secret.), Rafael Botella Estrada (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina Clínica
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCIÓN La IL-6 es una de las citoquinas con mayor protagonismo en la Esclerosis Sistémica (ES), y se hay relacionado con afección cutánea extensa, diferentes autoanticuerpos (anti-Scl70 y anti-RNA polimerasa III), disfunción diastólica de ventrículo izquierdo (VI) y un peor pronóstico vital. La IL-6 es, además, una de las citoquinas clave en el desarrollo de ateroesclerosis (AE), y se ha podido demostrar que la AE subclínica y las complicaciones vasculares (CV) son superiores en pacientes con ES que en población sana. Las medidas de desenlace más utilizadas en estos estudios fueron la medición del grosor íntima-media (IMT) en la arteria carótida común (ACC) y la presencia de placas de ateroma en vasos carotideos extracraneales. La principal limitación en relación con su medición es la variabilidad de la técnica, motivo por lo cual se ha desarrollado un nuevo software que mide de forma más fiable y en tiempo real el IMT de forma automatizada mediante radiofrecuencia: “Quality Intima Media Thickness” (RF-QIMT). La mayoría de los estudios que han compartido este objetivo primario concluyen que existe un aumento del IMT en los pacientes con ES frente a la población sana, aumento que se ha relacionado fundamentalmente con factores de riesgo vascular no tradicionales.
HIPÓTESIS Este estudio se planteó sobre la hipótesis de que existe una relación entre la elevación de IL-6 plasmática y la afección macrovascular en pacientes con ES.
OBJETIVOS - PRINCIPAL: Evaluar la relación entre las concentraciones plasmáticas de IL-6 y los hallazgos en el estudio eco-Doppler de vasos carotideos extracraneales (IMT y presencia de placas de ateroma) como marcadores de afección macrovascular y AE temprana en pacientes con ES.
- SECUNDARIOS: • Evaluar la relación entre concentraciones plasmáticas de IL-6 y otros marcadores de AE periférica (índice tobillo-brazo y diferencia de cifras tensionales entre brazos), en pacientes con ES.
• Identificar factores de clásicos de riesgo cardiovascular (RCV) que se relacionen de forma independiente con la existencia de afección macrovascular (ecografía carotidea y/o ITB patológico) en la población objeto de estudio.
• Identificar otros determinantes del desarrollo de afección macrovascular (ecografía carotidea e ITB patológico) asociados a la propia ES en la población objeto de estudio.
• Explorar la posible relación entre las distintas variables de afección macrovascular (ecografía carotidea y/o ITB patológico) y el patrón capilaroscópico en pacientes con ES.
METODOLOGÍA Diseño del estudio: Estudio descriptivo transversal con componentes analíticos. Ámbito del estudio: Sección de Reumatología del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia, con una población de referencia de 369.577 habitantes. Población de estudio: cohorte de 115 pacientes con ES controlados en esta Sección. Variables recogidas: 1) variables clínicas: edad, sexo, peso, talla, IMC, perímetro de cintura y cadera, tensión arterial (TA), diagnósticos de HTA, DM y/o DL, antecedentes personales y familiares de CV, menopausia, hábito tabáquico, fármacos vasoactivos, enfermedad inflamatoria crónica concomitante, tiempo de evolución de la ES, clasificación clínica de la ES según criterios de Leroy y Medsger (2001), comorbilidades, manifestaciones clínicas de la enfermedad, hallazgos patológicos en la exploración física y tratamientos; 2) cuestionarios e índices: EVA global del paciente, cuestionarios HAQ y SF36, cuestionario CHFS (Cochin Hand Function Scale) y MHISS (Mouth Handicap In Systemic Sclerosis scale), índices HOMA y SCORE; 3) variables analíticas: hemograma, biomarcadores tradicionales de RCV, marcadores biológicos de actividad/inflamación, perfil de autoanticuerpos, estudio de trombofilia y marcadores de hemostasia/enfermedad vascular, y determinación cuantitativa de IL-6 sérica (IMMULITE 2000; Siemens Healthcare Diagnostics, UK); 4) variables del estudio capilaroscópico; 5) variables del estudio vascular: índice tobillo-brazo (ITB) y estudio ecográfico Doppler carotídeo (ESAOTE MyLab XV70, sonda lineal de 7-12 MHz, software RFQIMT) recogiendo IMT y presencia de placas de ateroma según Consenso de Mannheim; 6) otras variables: acroosteolisis, ECG, pruebas funcionales respiratorias completas, TCAR pulmonar y ecografía Doppler cardíaca con estimación de la PsAP (mmHg). Protocolo: Todas las exploraciones se realizaron en el propio Hospital Universitario Dr. Peset por los Servicios correspondientes. Se consideraron válidas aquellas exploraciones complementarias que se hubieran realizado en un intervalo máximo de 6 meses antes o después de la visita inicial. La medición del ITB la realizó un cirujano vascular en un plazo máximo de 3 meses tras la evaluación inicial. La ecografía Doppler de carótidas y el estudio capilaroscópico fueron realizados en un plazo máximo de 3 meses por una reumatóloga con amplia experiencia y ciega al resto de hallazgos. Análisis estadístico: el análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico IBM-SPSS Statistics v22.0.
RESULTADOS Se incluyeron de forma consecutiva 115 pacientes, de los que se analizaron finalmente 108 pacientes con una edad media de 60,16 años (DE ±15,16); 99 mujeres (91,7%) y 9 varones (8,3%). El tiempo de evolución medio de la enfermedad fue de 11,45 años (DE ±8,84). La EScL (limitada) fue el diagnóstico más frecuente (50%), seguido de la ES sin esclerodermia (18,5%) y, en orden decreciente (16,7%) la EScD (difusa), el síndrome de solapamiento (9,3%) y la pre-ES (5,6%). La manifestación más frecuente fue la afección digestiva (52,8%), seguida de la pulmonar (42,6%), cardíaca (35,2%), articular (32,4%) y muscular (10,2%). El mRSS medio fue 4,81 (DE ±6,14). El 38,9% de los pacientes eran hipertensos, 46,3% padecían una DL, y un 6,3% eran diabéticos. Un 10,2% tenían antecedente personal y un 26,9% antecedente familiar de de CV. Las concentraciones medias de IL-6 sérica fueron 4,34 pg/mL (DE ± 5). El valor medio del IMT en ACC derecha fue 0,579 mm (DE ± 0,126), y de 0,657 mm (DE ± 0,158) en ACC izquierda, y un 33,3% presentaron placas de ateroma. En total, un 37% de los pacientes presentaron una ecografía carotidea patológica, y un 39,8% daño macrovascular, entendido como placa de ateroma y/o IMT > 0,9 mm y/o ITB < 0,9.
Análisis bivariante En el análisis bivariante, las concentraciones plasmáticas de IL-6 se relacionaron tanto con el IMT como con la presencia de placas de ateroma (p-valor = 0,002). Esta asociación se mantuvo al considerar conjuntamente un ITB < 0,9 (p-valor = 0,003). La IL-6 sérica también se relacionó con la diferencia de cifras tensionales sistólicas entre ambos brazos (r-Pearson = 0,236; p-valor = 0,022).
Por otro lado, se confirmó la relación entre la presencia de daño macrovascular y diversos factores clínicos clásicamente asociados a un incremento del RCV, como la edad avanzada, un IMC alto, la HTA (a expensas de sus cifras sistólicas), la DL, la menopausia o el antecedente personal de CV. En relación con los diferentes biomarcadores de RCV, este daño se relacionó con la glucemia, valores bajos de HDL, HOMA-IR, valores séricos de uratos, función renal, microalbuminuria y valores del SCORE. En cuanto a la ES, la afección macrovascular se relacionó con el tiempo de evolución, la hipertensión pulmonar, las arritmias, la disfunción diastólica del VI, la afección articular inflamatoria, la calcinosis, el grado de flexión de los dedos, la presencia de enfermedades inflamatorias asociadas, la Hemoglobina sérica, la VSG, la PCR media, la PCR ultrasensible, el dímero D, el factor de Von Willebrand, la PsAP estimada mediante eco Doppler cardíaco, los valores de DLCO%, los cuestionarios HAQ y SF36, y el tratamiento con rituximab, IECA, ARA II, estatinas y/o antagonistas de receptores de endotelina. La existencia de afección macrovascular se asoció a un patrón capilaroscópico con presencia de áreas avasculares y menor representación de los megacapilares, aunque sólo la relación sólo fue significativa con las áreas avasculares.
Análisis multivariante En el análisis multivariante, el número de placas de ateroma y la variable daño macrovascular fueron las únicas variables que mantuvieron su relación con las concentraciones plasmáticas de IL-6 en los distintos modelos.
Respecto al resto de variables, sólo la edad, la HTA, la DL, las cifras máximas de TAS, la glucemia, la función renal, el antecedente de CV previa, los valores del SCORE, el cuestionario SF36, el tiempo de evolución de la ES, la coexistencia de una enfermedad inflamatoria, la disfunción diastólica del VI, la VSG, las concentraciones plasmáticas de dímero D, los valores estimados de PsAP, el uso de estatinas, IECA, ARAII y antagonistas de receptores de endotelina y el tratamiento con rituximab mantuvieron una relación significativa con las distintas variables de afección macrovascular.
CONCLUSIONES 1. Las concentraciones séricas de IL-6 se relacionan de forma independiente con la existencia de AE y afección macrovascular en pacientes con ES.
2. La afección macrovascular en pacientes con ES se relaciona tanto con factores clásicos de RCV como con factores relacionados con la propia enfermedad.
3. En nuestra serie, la edad, la HTA y la DL fueron los principales factores tradicionales de RCV implicados en el desarrollo de AE en pacientes con ES.
4. En nuestro estudio, una duración prolongada de la ES, una mayor carga inflamatoria, valores elevados de PsAP y la existencia de una disfunción diastólica del VI fueron los principales determinantes de la existencia de ateromatosis y daño macrovascular en pacientes con ES.
5. Los hallazgos de la capilaroscopia periungueal junto con la determinación de las concentraciones plasmáticas de IL-6 y Dímero D pueden ser herramientas útiles como predictores de la existencia de AE y daño macrovascular en pacientes con ES.
6. El control estricto de las cifras tensionales y el tratamiento con estatinas debe formar parte del protocolo habitual de manejo de pacientes con ES, especialmente en pacientes seleccionados y de edad avanzada.
7. La deplección selectiva de linfocitos B y el bloqueo de la acción de la IL-6 mediante terapias específicas podrían ser alternativas terapéuticas eficaces en la reducción del daño macrovascular en pacientes con ES.
