Síntesis y evaluación de nuevas moléculas multidiana en la prevención de enfermedades degenerativas
- Autores: Jesús Miguel Roldán Peña
- Directores de la Tesis: José María Fernández-Bolaños Guzmán (dir. tes.), Inés Maya Castilla (dir. tes.), Óscar López López (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Número de páginas: 354
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Antonio Macías Domínguez (presid.), Gonzalo de Gonzalo Calvo (secret.), María Victoria Gil Álvarez (voc.), Ana Teresa Carmona Asenjo (voc.), Francisco Javier Sayago García (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química por la Universidad de Sevilla
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
En la presente Tesis Doctoral se ha llevado a cabo la síntesis y evaluación de nuevos compuestos orgánicos como fármacos multidiana frente al Alzheimer y el cáncer como alternativa al tratamiento de estas enfermedades con cócteles de fármacos. En primer lugar se describe la síntesis de diferentes derivados de la tacrina, molécula usada como fármaco durante cierto tiempo para combatir el Alzheimer en determinadas fases de la enfermedad. En un primer subcapítulo se ha llevado a cabo la síntesis de una familia de tioderivados de tacrina heterodiméricos y homodiméricos. Con ello se obtuvieron nuevos derivados organocalcógenos de azufre a partir de tacrina, que conservan las propiedades antiAlzheimer de los selenoderivados de tacrina sintetizados en nuestro grupo de investigación. Destaca el disulfuro simétrico 3 como inhibidor de acetilcolinesterasa humana con un CI50 = 1.62 nM, 257 veces más potente que la tacrina (CI50 = 412 nM), y como inhibidor de la formación de placas β-amiloides, con un % de inhibición de autoagregación de Aβ42 = 61.8% a una concentración 50 μM, siendo la inhibición inducida por la tacrina <5%. Dicho compuesto presenta además cierta actividad como mimético de GPx y presenta menor neurotoxicidad que su selenoisóstero, lo cual unido a los resultados de actividad anti-Alzheimer lo hace interesante como potencial fármaco. Además de ello, y debido a la conocida capacidad antiproliferativa frente a células cancerosas de moléculas con un grupo calcógeno en su estructura, los tioderivados preparados se evaluaron como agentes antiproliferativos frente a seis líneas celulares de tumores sólidos humanos (A549, HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D y WiDr). Aunque los disulfuros 3 y 4 mostraron valores de GI50 comprendidos entre 1.4 y 0.20 µM, no se observó selectividad hacia las células tumorales. En un segundo subcapítulo se ha llevado a cabo la obtención de una familia de compuestos con tacrina obtenidos a partir de derivados de fenoles que presentan distinto número de grupos hidroxilos libres y protegidos. Entre ambos farmacóforos se colocaron espaciadores de distinta naturaleza y longitud, estudiándose cómo afectan estas modificaciones estructurales a la actividad biológica de las nuevas moléculas. Dichos compuestos se evaluaron frente a determinadas dianas terapéuticas relacionadas con el Alzheimer, midiéndose su capacidad como inhibidores de las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, destacando el compuesto 20 con un catecol en un extremo, tacrina en el otro, y un espaciador que contiene un grupo amino; este compuesto resultó ser un potente inhibidor de acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa humanas, con valores de CI50 de 29.0 nM y 22.9 nM, respectivamente. También destacan los derivados 2429, con un puente de tipo éter y derivados del tirosol e hidroxitirosol, como inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa humana, especialmente los compuestos 25 y 27 con valores de CI50 iguales a 0.515 y 0.497 nM respectivamente, siendo por ello prometedores en etapas avanzadas de la enfermedad de Alzheimer. Además, se evaluó la capacidad de inhibición de la formación de placas βamiloides de los derivados 2429, con un % de inhibición de autoagregación de Aβ42 superior al 60% a una concentración 50 μM en los compuestos 2428, muy superior al % de inhibición de la tacrina en dicho ensayo (<5%). Tomándose como cabezas de serie los compuestos 25 y 27 se han llevado a cabo ensayos de evaluación de capacidad neuroprotectora, así como de neurotoxicidad, hepatotoxicidad y estabilidad en plasma sanguíneo, encontrándose resultados relevantes para el compuesto 25, resultando por ello de interés frente al Alzheimer. En un segundo capítulo se llevó a cabo la síntesis de nuevos tio- y selenoderivados como potenciales agentes antiproliferativos. En un primer subcapítulo del mismo se sintetizaron diferentes homodímeros y heterodímeros a partir de tirosol e hidroxitirosol en los que los grupos fenólicos estaban metilados con objeto de tener una menor polaridad en dichos compuestos y una mayor biodisponibilidad, introduciéndose además en varios de estos compuestos un fragmento organocalcógeno. Al evaluarse su actividad antiproliferativa frente a diferentes líneas celulares tumorales (A549, HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D y WiDr), se observó la importancia del número de metoxilos presentes en el anillo aromático con respecto a dicha actividad antiproliferativa, así como la importancia de la presencia de un fragmento calcógeno en la estructura de dichos compuestos, destacando la actividad de los selenoderivados 39 (selenocianato) y 40 (diselenuro), con valores de GI50 entre 68 nM y 960 nM, siendo además selectivos frente a las células cancerosas estudiadas, no observándose de manera apreciable inhibición del crecimiento de células humanas sanas (GI50>100 µM en BJ-hTert). Por último, en un segundo subcapítulo de compuestos organocalcógenos anticancerígenos, se llevó a cabo la síntesis de nuevos derivados organosulfurados y organoselénicos de D-biotina (vitamina H) con objeto de obtener fármacos selectivos frente a determinados tipos de cáncer en los que aparecen sobreexpresados los receptores de dicha vitamina. Se sintetizaron de manera exitosa diferentes compuestos con grupos funcionales de tipo isotiocianato, tiosemicarbazona, tiourea, tiocianato, disulfuro, selenourea y selenocianato. De entre los derivados de biotina se observó que los que presentaban selenio poseían una actividad antiproliferativa frente a las líneas celulares tumorales estudiadas (A549, HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D y WiDr) más marcada que en el caso de los tioderivados de biotina. De toda esta familia de compuestos sintetizados destacaron los tiocianatos 55 y 56 y los selenocianatos 61-64, todos ellos con valores de GI50 desde buenos a excelentes situados estos últimos en el rango nanomolar, no observándose inhibición del crecimiento en células humanas sanas (BJ-hTert) a las concentraciones estudiadas, con valores de GI50>100 µM salvo para el compuesto 63, con un valor de GI50 = 91 µM. De todos ellos, destaca como cabeza de serie el selenocianato 64 derivado de biotina, con valores de GI50 en células cancerosas desde 66 nM hasta 13 nM y con índices de selectividad desde valores mayores a 1515 hasta valores mayores a 7692, mucho mejores a los obtenidos en dicho ensayo por los fármacos quimioterápicos cisplatino y 5-fluorouracilo.
