La farmacogenética como herramienta de la medicina personalizada: desarrollo de estrategias para su implementación en la práctica clínica e identificación de nuevas asociaciones

• Autores: Irene Dapía García
• Directores de la Tesis: Alberto Borobia Pérez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Número de páginas: 200
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ángel Carracedo Álvarez (presid.), María Belén Pérez González (secret.), Lucia Llanos Jimenez (voc.), Mario Fernández Ruiz (voc.), Ana M. Peiró Peiró (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La Farmacogenética (PGx) representa en la actualidad una de las herramientas más importantes del paradigma de la medicina personalizada permitiendo evitar Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) así como maximizar la eficacia de los tratamientos farmacológicos y, en definitiva, optimizar el proceso de selección de la mejor pauta terapéutica para cada paciente.

    El primer objetivo de esta tesis doctoral, fue el desarrollo de una estrategia para la implementación de la PGx en la rutina clínica de un hospital de primer nivel asistencial adscrito al Sistema Nacional de Salud (SNS). Esta estrategia está basada en una plataforma de microarray de SNPs que permite el genotipado simultáneo de 180 polimorfismos de respuesta a fármacos. A lo largo de este período (2013-2018) se han realizado un total de 3532 estudios PGx para distintos fármacos y en pacientes de distintas patologías dentro de la rutina clínica del hospital.

    Por otro lado, se evaluó la utilidad de un protocolo multidisciplinar para la implementación del genotipado anticipado de CYP2C19 en una cohorte de pacientes hematológicos previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos, definida como población de riesgo para el tratamiento o profilaxis con Voriconazol. Esta estrategia permitió aumentar notablemente el porcentaje de pacientes que alcanzaban el rango terapéutico diana así como reducir el tiempo necesario para alcanzarlo, mejorando de este modo el éxito del tratamiento.

    El último objetivo de este trabajo fue la identificación de nuevas asociaciones PGx que permitiesen mejorar los algoritmos monogénicos existentes para la optimización del tratamiento con Tacrolimus y Voriconazol, mediante la incorporación de nuevos biomarcadores asociados a la variabilidad en su farmacocinética. A lo largo de esta tesis doctoral se proponen nuevos biomarcadores no incluidos hasta la fecha en los algoritmos clínicos que podrían resultar de interés para la individualización del tratamiento con estos fármacos.

    En definitiva, en este trabajo se ha desarrollado una estrategia que ha permitido la implementación de la PGx en la práctica clínica de nuestro centro. Además, se ha demostrado la utilidad en la práctica clínica de un protocolo de genotipado anticipado en una cohorte de pacientes hematológicos previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos definida como población de riesgo para el tratamiento o profilaxis con Voriconazol. Finalmente, se proponen modelos poligénicos de predicción del perfil farmacocinético de dos fármacos de uso clínico frecuente, Voriconazol y Tacrolimus, que parecen mejorar los algortimos clínicos monogénicos desarrollados hasta la fecha.

  • English

    Pharmacogenetics (PGx) constitutes an essential tool for personalized medicine. It minimizes Adverse Drug Reactions (RAM) and maximizes treatment efficacy; and ultimately optimizes treatment selection for each patient.

    The first goal of this doctoral thesis was the development of a strategy for the implementation of PGx in the clinical routine of a third-level care hospital of the Spanish National Health Service.

    This strategy was based on a SNP-array platform allowing simultaneous genotyping of 180 SNPs related to drug response. During this period (2013-2018) we have performed 3532 PGx tests for different drugs and diseases in the clinical routine of our center.

    We have also evaluated the utility of a multidisciplinary protocol for the implementation of preemptive genotyping of CYP2C19 in a cohort of haematological patients, defined as risk population for treatment or prophylaxis with Voriconazole. This strategy resulted in a significant increase in the percentage of patients achieving Voriconazole goal therapeutic range and reduced the time window required to achieve it, and therefore improved treatment success.

    The last aim of this work was the identification of new PGx associations that improved the existing monogenic algorithms for Tacrolimus and Voriconazole treatment optimization, by the incorporation of new biomarkers related to their PGx interindividual variability. During this doctoral thesis we propose new biomarkers, not previously included in clinical prediction algorithms that may be of interest for treatment individualization with these drugs in the clinical practice.

    In summary, we have developed a strategy that allowed the implementation of PGx in the clinical routine of our center. In addition, we have demonstrated the clinical utility of a preemptive genotyping protocol in a cohort of haematological patients before allogenic hematopoietic cell transplantation defined as a risk population for treatment or prophylaxis with Voriconazole. Finally, we here propose two polygenic predictive models of the pharmacokinetic profile of Tacrolimus and Voriconazole that seem to improve the existing monogenic predictive algorithms.