La obesidad es una enfermedad crónica multifactorial que se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa. En la actualidad, existe una demanda creciente en explorar terapias naturales alternativas que permitan complementar de manera segura y efectiva las intervenciones en el estilo de vida. Los ácidos grasos (FAs) son moléculas que están involucradas en procesos biológicos muy relevantes por lo que son considerados como compuestos bioactivos (CBAs) con potenciales efectos sobre la obesidad y enfermedades asociadas. Por otro lado, Caenorhabditis elegans es un modelo animal multicelular eucariota, cuyo cultivo y mantenimiento es sencillo y de bajo coste. Además, las principales vías del metabolismo lipídico están altamente conservadas entre este nematodo y mamíferos. En definitiva, este modelo ofrece la posibilidad de identificar in vivo mediante cribados a gran escala CBAs capaces de modular el metabolismo lipídico e influir en el desarrollo de obesidad.
Así pues, el principal objetivo del proyecto fue desarrollar un modelo en C. elegans útil para la identificación de compuestos bioactivos con efecto en distintos procesos relacionados con el desarrollo de obesidad, caracterizar sus mecanismos subyacentes y comprobar estos efectos sobre un modelo mamífero.
Los resultados mostraron que los ácidos grasos omega-3 y omega-6 son capaces de disminuir la acumulación de grasa en C. elegans, siendo además, el ácido linoleico (LNA), gamma linolénico (GLA) y dihomo-gamma linolénico (DGLA) los que tuvieron un mayor efecto en la reducción del contenido graso. Se determinó que LNA, GLA y DGLA reducen la acumulación de grasa en C. elegans defectivos para fat-1, indicando que su efecto es independiente de su transformación en sus derivados omega-3. Además, se observó que el efecto de LNA y GLA es consecuencia de su transformación a DGLA.
Los tres omega-6 son capaces de aumentar de manera específica la expresión de los genes implicados en la ß-oxidación peroxisomal de C. elegans (acox-1, maoc-1, F58F9.7, dhs-28 y daf-22), siendo el aumento de expresión en los gusanos tratados con DGLA mayor que en los tratados con GLA, y éste a su vez es superior al de los gusanos tratados con LNA. A su vez, LNA, GLA y DGLA tienen un efecto muy limitado o nulo en la reducción de la acumulación de grasa en gusanos defectivos en maoc-1 y daf-22. Ambos hechos demuestran que la activación de la ß-oxidación peroxisomal es uno de los principales mecanismos responsable de los efectos observados Por otro lado, el aceite de semilla de borraja (BSO), una fuente natural de LNA y GLA, mantiene la capacidad de reducir la acumulación de grasa en C. elegans. La suplementación con BSO es también capaz de reducir la adiposidad en un modelo mamífero, reduciendo la eficiencia energética, la ganancia de peso, la cantidad de grasa visceral, el tamaño de los adipocitos y la relación masa grasa/masa magra en ratas alimentadas con una dieta alta en grasa y azúcares simples (HFS). Todo ello demuestra que en mamíferos hay una conservación de los efectos previamente observados en C. elegans. En el hígado de las ratas alimentadas con una dieta HFS suplementada con BSO se observa un aumento de la expresión de genes implicados en la ß-oxidación peroxisomal de manera dosis-dependiente, apuntando también a una conservación en el mecanismo responsable de esta pérdida de grasa.
Por otra parte, y de manera paralela al eje central del trabajo se estudió el efecto del ácido (R)--lipoico (LIPA) sobre la supervivencia y desarrollo de C. elegans. Se observó que el LIPA retrasa el desarrollo temporal y el crecimiento de C. elegans desde L1 hasta adulto de manera dosis-dependiente. La suplementación prolongada de este compuesto durante la edad adulta reduce, además, la supervivencia del gusano. Sin embargo, la suplementación del LIPA sólo durante el desarrollo larvario no influye significativamente en la supervivencia de C. elegans.
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