Resumen de Control de la autorrenovación de las células madre tumorales mamarias
Los tumores malignos aparecen en tejidos que, en condiciones fisiológicas normales, se encuentran en constante cambio, en un proceso conocido como homeostasis tisular. La correcta auto-regulación de un tejido implica la división y diferenciación de un número reducido de células madre, que aseguran un recambio celular óptimo y garantizan el perfecto mantenimiento fisiológico de éste. Las células madre utilizan un tipo de división especial conocido como división asimétrica, que da lugar a una nueva célula madre y a una célula un paso más avanzada en el proceso de diferenciación celular. Este proceso de división se denomina auto-renovación. Existe una conexión entre la homeostasis y el cáncer, puesto que los tumores contienen células raras, denominadas células madre tumorales (CSC, Cancer Stem Cells). Las CSC sirven de reservorio a nuevas células malignas, manteniendo el tumor del mismo modo a como lo hacen las células madre. Estas células poseen las mismas características de las células madre: ciclos lentos, la quiescencia y la resistencia a tóxicos. De modo que las CSC pueden resistir las terapias anti-neoplásicas convencionales, reestableciendo y diseminando de nuevo la enfermedad. Ante este escenario, el objetivo principal de este trabajo ha sido el desarrollo de nuevas estrategias tanto diagnósticas como terapéuticas dirigidas específicamente contra las CSC.
A nivel diagnóstico, esta tesis describe un método de detección de células circulantes tumorales en sangre periférica, utilizando marcadores de CSC. La aparición de poblaciones BCRP1+ sanguíneas se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Conjuntamente con EpCAM, este marcador contribuye a predecir el riesgo individual de recurrencia en las pacientes con carcinoma mamario. El estudio in vitro de las células BCRP1+, en líneas celulares, demostró que se trata de una población de células altamente proliferantes, con marcado carácter tumorogénico. Existe, sin embargo, otra población tumoral complementaria de células de ciclo lento LT+, igualmente hábil en la generación de tumores en ratones inmunocomprometidos, y con similar resistencia a taxoles. El resto de células que no poseen ninguno de estos atributos BCRP1-/LT- goza, sin embargo, de un menor potencial tumorogénico.
Por otro lado, a nivel terapéutico, considerando que el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) aumenta la auto-renovación de algunos tipos de células madre, decidimos conocer como podría afectar esta molécula al compartimento de CSC mamarias. PEDF incrementa la resistencia a quimioterapia. Este efecto está asociado a la amplificación de la población de células LT+, cuyo co-cultivo con PEDF activa su resistencia a taxol. La función auto-renovante de PEDF se localiza en la región N-terminal, puesto que un mutante hiperfosforilado del fragmento C-terminal de PEDF (CTE) no es capaz de inducir efecto alguno en la población LT+. Sin embargo, el extremo C-terminal de la molécula reduce la población BCRP1+ in vivo, e incluso otras poblaciones de CSC que están incrementadas en la formación de los tumores PA00. De hecho, el tratamiento crónico con CTE induce anoikis, reduciendo la resistencia a docetaxel. No obstante, este efecto no fue suficiente para erradicar el crecimiento tumoral.
Nuestros resultados muestran, por tanto, la existencia de al menos dos poblaciones diferentes de CSC implicadas en la formación y la diseminación tumoral. Ambas poblaciones responden de manera diferencial al efecto de PEDF y de su extremo C-terminal.
