Control de la autorrenovación de las células madre tumorales mamarias
- Autores: Maria Carmen Gil Gas
- Directores de la Tesis: M. Carmen Ramirez Castillejo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2012
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ángel García Martín (presid.), Francisco Sánchez Sánchez (secret.), Pedro Tranque Gomez (voc.), Ana Carmena de la Cruz (voc.), Ana Isabel Ferrer Pérez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Los tumores malignos aparecen en tejidos que, en condiciones fisiológicas normales, se encuentran en constante cambio, en un proceso conocido como homeostasis tisular. La correcta auto-regulación de un tejido implica la división y diferenciación de un número reducido de células madre, que aseguran un recambio celular óptimo y garantizan el perfecto mantenimiento fisiológico de éste. Las células madre utilizan un tipo de división especial conocido como división asimétrica, que da lugar a una nueva célula madre y a una célula un paso más avanzada en el proceso de diferenciación celular. Este proceso de división se denomina auto-renovación. Existe una conexión entre la homeostasis y el cáncer, puesto que los tumores contienen células raras, denominadas células madre tumorales (CSC, Cancer Stem Cells). Las CSC sirven de reservorio a nuevas células malignas, manteniendo el tumor del mismo modo a como lo hacen las células madre. Estas células poseen las mismas características de las células madre: ciclos lentos, la quiescencia y la resistencia a tóxicos. De modo que las CSC pueden resistir las terapias anti-neoplásicas convencionales, reestableciendo y diseminando de nuevo la enfermedad. Ante este escenario, el objetivo principal de este trabajo ha sido el desarrollo de nuevas estrategias tanto diagnósticas como terapéuticas dirigidas específicamente contra las CSC.
A nivel diagnóstico, esta tesis describe un método de detección de células circulantes tumorales en sangre periférica, utilizando marcadores de CSC. La aparición de poblaciones BCRP1+ sanguíneas se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Conjuntamente con EpCAM, este marcador contribuye a predecir el riesgo individual de recurrencia en las pacientes con carcinoma mamario. El estudio in vitro de las células BCRP1+, en líneas celulares, demostró que se trata de una población de células altamente proliferantes, con marcado carácter tumorogénico. Existe, sin embargo, otra población tumoral complementaria de células de ciclo lento LT+, igualmente hábil en la generación de tumores en ratones inmunocomprometidos, y con similar resistencia a taxoles. El resto de células que no poseen ninguno de estos atributos BCRP1-/LT- goza, sin embargo, de un menor potencial tumorogénico.
Por otro lado, a nivel terapéutico, considerando que el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) aumenta la auto-renovación de algunos tipos de células madre, decidimos conocer como podría afectar esta molécula al compartimento de CSC mamarias. PEDF incrementa la resistencia a quimioterapia. Este efecto está asociado a la amplificación de la población de células LT+, cuyo co-cultivo con PEDF activa su resistencia a taxol. La función auto-renovante de PEDF se localiza en la región N-terminal, puesto que un mutante hiperfosforilado del fragmento C-terminal de PEDF (CTE) no es capaz de inducir efecto alguno en la población LT+. Sin embargo, el extremo C-terminal de la molécula reduce la población BCRP1+ in vivo, e incluso otras poblaciones de CSC que están incrementadas en la formación de los tumores PA00. De hecho, el tratamiento crónico con CTE induce anoikis, reduciendo la resistencia a docetaxel. No obstante, este efecto no fue suficiente para erradicar el crecimiento tumoral.
Nuestros resultados muestran, por tanto, la existencia de al menos dos poblaciones diferentes de CSC implicadas en la formación y la diseminación tumoral. Ambas poblaciones responden de manera diferencial al efecto de PEDF y de su extremo C-terminal.
