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Estrategias hacia la síntesis de compuestos con esqueleto benzofluoreno y nueva metodología de preparación de derivados α-acetoxicarbonílicos

  • Autores: Fermín Jiménez Rodríguez
  • Directores de la Tesis: Enrique Álvarez de Manzaneda Roldán (dir. tes.), Rachid Chahboun (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2017
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Rosario Hernández Galán (presid.), Antonio Martínez Rodríguez (secret.), Juan Manuel Cuerva Carvajal (voc.), Joaquin Altarejos Caballero (voc.), Asier Unciti Broceta (voc.)
  • Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Química
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
  • Resumen
    • La Química de Productos Naturales ha desempeñado un papel fundamental en el desarrollo de la Química Orgánica. La necesidad de establecer la estructura de moléculas, frecuentemente complejas, ha impulsado considerablemente la evolución de las distintas técnicas analíticas de las que disponemos hoy. Asimismo, ha desempeñado un papel fundamental en el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas, que han surgido durante la investigación de procesos sintéticos hacia productos naturales escasos y de interés, y que de nuevo han encontrado aplicación en el diseño de nuevos procesos de síntesis. De este modo, frecuentemente las nuevas metodologías sintéticas ponen de relieve su eficiencia cuando se aplican a la síntesis de productos naturales.

      Nuestro grupo “Productos naturales y síntesis orgánica aplicada” centra su investigación, desde hace bastantes años, en la síntesis de productos naturales y compuestos relacionados con actividad biológica, y potencial aplicación en la industria farmacéutica, de perfumería y agro-alimentaria. De un modo paralelo estudia el desarrollo de nuevas metodologías que encuentren su aplicación en síntesis orgánica. El contenido de la presente Tesis Doctoral se enmarca dentro de estas líneas de investigación.

      En el primer capítulo se estudia el desarrollo de una nueva metodología de síntesis de compuestos -acetoxicarbonílicos, basada en la reacción de 2,3-epoxialcoholes primarios con Pb(OAc)4 en benceno en caliente.

      Cuando se utilizan 2,3-epoxialcoholes quirales como productos de partida, la reacción tiene lugar con completa regio- y estereoselectividad. En base a ello, se ha aplicado esta metodología a la síntesis enantioselectiva de compuestos α-acetoxicarbonílicos a partir de 2,3-epoxialcoholes primarios enantiopuros obtenidos mediante epoxidación de Sharpless de alcohols alílicos primarios.

      También se ha investigado el comportamiento de otros -hidroxiéteres frente al Pb(OAc)4. Así, los éteres cíclicos de cinco, seis y siete miembros conducen bajo las condiciones de reacción a los correspondientes -acetoxiéteres cíclicos.

      En el segundo capítulo de esta Tesis se ha estudiado la síntesis de derivados con esqueleto de fluoreno y benzofluoreno, mediante la ciclación de los adecuados arilterpenos, utlizando reacciones tipo Heck.

      En una primera parte se abordó la síntesis de derivados con esqueleto benzofluoreno a partir de arildrimenos, preparados mediante el método usual de condensación de un arillitio con un aldehido drimánico. Se seleccionó como molécula objetivo dasyscyphin E (32), derivado de benzofluoreno funcionalizado en el anillo A, no sintetizado hasta el momento.

      En primer lugar se estudió el desarrollo de secuencias sintéticas para la preparación de aldehidos drimánicos funcionalizados en el anillo A. Se ha puesto a punto una eficiente síntesis de los aldehidos 84 y 92, que permite preparar éstos a escala de gramos, a partir de ácido trans-comúnico (90).

      A continuación se prepararon diversos arildrimenos mediante condensación de diferentes derivados de arillitio con el aldehido drimánico 84, y se ensayó su ciclación mediante reacciones tipo Heck. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que la deseada ciclación solo tiene lugar cuando el arildrimeno posee un grupo acetoxilo en C-11. Así, el bromoarilacetoxidrimeno 85 condujo al derivado tetracíclico 109, con completa diastereoselectividad, cuando se sometió a una reacción tipo Heck. Finalmente, el compuesto 109 se transformó en dasyscyphin E (32).

      La anterior secuencia constituye la primera síntesis de dasyscyphin E (32), y el primer ejemplo de síntesis diastereoselectiva de derivados de benzofluoreno con union interanular B/C cis.

      En una segunda parte de este capítulo se ha estudiado la síntesis de arilterpenos, precursores de derivados con esqueleto fluoreno y benzofluoreno, mediante reacción de un derivado aromático electrofílico con un derivado terpénico nucleofílico.

      Mediante -alquilación de distintos aldehidos monoterpénicos y sesquiterpénicos, insaturados y -sustituídos, con diferentes haluros de bencilo, se obtuvieron los correspondientes arilterpenilaldehidos.

      A continuación, estos arilterpenilaldehidos se transformaron en los correspondientes derivados funcionalizados en el anillo A.

      Mediante tratamiento del alcohol homoalílico V con Pb(OAc)4 en benceno caliente se obtuvieron los correspondientes acetoxiderivados VI.

      Se ha comprobado que el tratamiento del arilterpenilaldehido IV con Pb(OAc)4 conduce directamente al correspondiente acetoxiderivado VI.

      Una vez preparados los arilterpenilaldehidos se estudió la ciclación de éstos hasta los correspondientes derivados con esqueleto de fluoreno y de benzofluoreno mediante reacciones tipo Heck. Así, se describe la reacción de Heck de los compuestos 125 y 136.


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