Síntesis y evaluación biológica de un adhesivo tisular en base cianoacrilato, empleado para el cierre de heridas externas
- Autores: Ana María Villarreal Gómez
- Directores de la Tesis: José Miguel Lloris Carsí (dir. tes.), Agustín Lahoz Rodríguez (dir. tes.), José Miguel Martín Martínez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Carlos Barrios Pitarque (presid.), Dolores Cejalvo Lapeña (secret.), Benjamín Sarria Chust (voc.), María Teresa Donato Martín (voc.), Paz Pinilla Cea (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Desde los inicios de la humanidad, las heridas y su tratamiento han acompañado al ser humano. De la misma forma que la caza y la guerra aparecieron en estas primeras culturas, también surgió la necesidad de hacer frente a las heridas originadas en ellas Desde su origen, las heridas implican rotura mecánica, hemorragia e infección. La propia naturaleza del cuerpo humano tiene mecanismos propios para solucionar estas incidencias, pero el hombre puede ayudar y facilitar el proceso de curación mediante medios sencillos. El tratamiento de las primeras heridas consistía en la aplicación de simples apósitos o ungüentos, formados por hierbas, minerales o restos de animales, en ocasiones acertados y en otras no tanto, todo ello combinado con una serie de cánticos, rituales y conjuros debido a la arraigada creencia en lo sobrenatural que tenían estos hombres primitivos.
Con la evolución del hombre, los métodos empleados para el cierre de las heridas también han ido evolucionando y perfeccionándose, aunque a lo largo de la historia se han perseguido los mismos objetivos, mitigar el dolor, parar la hemorragia, y subsanar la perdida de continuidad de la piel. En la actualidad se dispone de diversos medios para el tratamiento de las heridas: adhesivos, suturas, grapas y vendajes. Cada uno de ellos puede estar constituido por una amplia variedad de materiales, formas y mecanismos de actuación diferentes. Esta gran variedad de medios ha sido posible gracias a los avances ocurridos en los tres últimos siglos (introducción de nuevos materiales sintéticos, asepsia,...) Entre los posibles adhesivos de los que se dispone para el cierre de las heridas, destacan los adhesivos de cianoacrilato, son compuestos líquidos, transparentes, de elevada reactividad y fuerza tensil. La capacidad de polimerizar rápidamente, sin necesidad de adicionar catalizadores y a temperatura ambiente es lo que los convierte en unos compuestos muy versátiles y con una amplia variedad de aplicaciones, potenciándose en los últimos años las aplicaciones desarrolladas en el campo de la medicina.
Estos compuestos fueron descritos por primera vez por científicos e la compañía B.F. Goodrich en 1949. Alan Ardis los describió en su patente como resinas duras y transparentes de aspecto vidrioso. Sus propiedades adhesivas, no fueron reconocidas 1951, durante una investigación en los laboratorios de Eastman kodak de Tenessee (USA) cuando intentaban medir el índice de refracción de estos materiales y descubrieron que los prismas de refractómetro estaban fuertemente pegados. Entre 1955 y 1957 fueron publicadas un gran número de patentes por los laboratorios de investigación de Eastman Kodak, relativas al uso de etilenos 1,1-disustituidos, incluyendo los a-cianoacrilatos como adhesivos En 1958 Eastman Kodak comercializó el primer adhesivo de cianoacrilato, concretamente el 2-metilcianoacrilato, con el nombre de Eastman 910. Los cuerpos militares norteamericanos se interesaron en el producto, especialmente por su potencial de aplicación en hospitales en el campo de batalla. En 1966 se entrenó a un grupo de médicos, soldados y asistentes en el empleo de este adhesivo como dispositivo médico quirúrgico, el cual funciono exitosamente. Una aplicación en aerosol, realizada rápidamente sobre las heridas evitaba el desangramiento y otorgaba una ventana de tiempo adicional hasta que la cirugía convencional podía ser realizada. Posteriormente este producto fue retirado del mercado por ser considerado un producto toxico y de riesgo para la salud humana.
Entre 1960 y 1970 el mercado de ventas de los adhesivos cianoacrílicos adquirió una especial relevancia, coincidiendo con la entrada del mercado japonés en Norteamérica. En estos años se empezaron a producir adhesivo de cianocrilato en Europa, Japón, Israel y Canadá. El primer adhesivo en comercializarse para salud humana fue Histoacryl Blue por la compañía alemana Braun; este nuevo producto se diferenciaba de sus antecesores en poseer el resto alquílico con mayor longitud de cadena (cianoacrilato de butilo), evitando con esto los efectos adversos de sus predecesores.
En los años 80 eran tres las empresas de mayor producción de adhesivos de cianoacrilato: Eastman Chemical Company, Loctite Company ambas en Estados Unidos y Toagosei Chemical Industry en Japon.
El 26 de agosto de 2000 la FDA aprobó como clase III el primer adhesivo de cianaocrilato para embolizaciones neurológicas. Su nombre comercial era Trufill y estaba compuesto por 90% de 2-butilcianoacrilato, un aceite y polvo de Tántalo.
Hoy en día los adhesivos de cianoacrilato se aplican de manera exitosa en una amplia variedad de usos quirúrgicos: cirugía abdominal, oftalmológica, cardiovascular, neurológica, dermatológica, ortopédica, plástica,..
Para la puesta en el mercado de un producto sanitario dentro de la Comunidad Europea, es necesario la obtención del Marcado CE. El Marcado CE indica la conformidad del producto con la directiva que le es de aplicación, siendo ilegal la comercialización y uso de los productos que no lleven este marcado.
Uno de los requisitos esenciales que los productos comercializados en Europa deben cumplir es que deben de ser biológicamente seguros y no comprometer la salud de los pacientes. La selección y evaluación de cualquier material o producto destinado a ser utilizado en seres humanos, precisa de una evaluación biológica para garantizar que el producto final funciona con arreglo a su finalidad prevista y será seguro para ser utilizado con seres humanos.
Para evaluar la seguridad biológica se ha de tener en cuenta la norma armonizada UNE-EN ISO 10993. El objetivo principal de la norma es la protección de las personas y contempla la seguridad durante la utilización de los productos y materiales sanitarios. Esta norma contempla de manera general la determinación de los efectos que los productos y los materiales ejercen sobre los tejidos, en lugar de aplicaciones particulares específicas. La norma describe los principios generales que regulan la evaluación biológica de los productos sanitarios, clasificación de los productos sanitarios según sea la naturaleza y duración del contacto con el cuerpo y la selección de ensayos para realizar la evaluación biológica. La primera parte de la norma (ISO 10993-1: ¿Evaluación biológica de productos sanitarios. Parte1: evaluación y ensayos¿), clasifica los productos en categorías generales e indica los ensayos biológicos que se deben considerar en base a la clasificación realizada. Dado el adhesivo desarrollado en este trabajo estará en contacto con la piel y su exposición será prolongada (24 horas-30 días), los ensayos necesarios para su evaluación fueron ensayos de irritación, hipersensibilidad y citotoxicidad.
El objetivo de este trabajo fue el desarrollo de un bioadhesivo en base cianoacrilato destinado para el cierre de heridas externas.
En primer lugar se sintetizaron monómeros de cianoacrilato de etilo. En la obtención de los adhesivos de cianoacrilato se emplea la reacción de Knoevenagel, de donde se obtiene el poli (alquil 2-cianoacrilato), como resultado de la condensación del formaldehido y el cianoacetato de alquilo correspondiente. En segundo lugar, el producto anterior obtenido se despolimeriza mediante una pirolisis a presión reducida y empleando inhibidores de polimerización. Por último los monómeros obtenidos son purificados mediante destilación a vacio. Posteriormente Se caracterizaron mediante técnicas espectroscópicas, medidas de viscosidad y análisis térmico. Los valores y parámetros encontrados coincidieron con los encontrados en la bibliografía científica (Rosado et al, 2002 y Sánchez-Torregrosa et al. 2009). En segundo lugar los monómeros de cianoacrilato se formularon y se evaluaron las propiedades que presentaba la nueva formulación adhesiva SULT, se verificó un aumento en la flexibilidad del polímero encontrando valores de temperatura de transición vítrea (Tg) menores que las del polímero sin formular (Lee, 1981; Pascual-Sánchez et al 2001), se evaluaron propiedades adhesivas encontrando valores muy superiores a los encontrados en las publicaciones científicas (Kull et al, 2009) de otros adhesivos comerciales destinados a cirugía. Por último se llevo a cabo la evaluación biológica del bioadhesivo realizando ensayos de irritación, hipersensibilidad y citotoxicidad conforme a la norma UNE-EN ISO 10993 ¿Evaluación biológica de productos sanitarios¿. Los ensayos de irritación cutánea no evidenciaron presencia de eritema, edema o cualquier otra reacción en las zonas donde se aplicó el bioadhesivo SULT, siendo por tanto un producto no irritante. Los ensayos de hipersensibilidad mostraron que el adhesivo SULT tiene una muy ligera capacidad alergénica poco persistente en piel de cobaya. Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Woodward et al en 1965; Moretti Neto et al en 2008 y Tseng et al en 1990, quienes evaluaron la respuesta biológica de estos adhesivos y concluyeron que presentaban una leve respuesta inflamatoria que disminuía con el tiempo. Los ensayos de citotoxicidad mostraron mayor toxicidad a concentraciones elevadas, siendo la viabilidad celular siempre superior al 70 % a partir de la dilución 1:10 y una tendencia decreciente con el tiempo. Los resultados encontrados coinciden con los encontrados por otros autores (Montaro et al en 2001; Leggat et al en 2007 y Singer et al en 2008).
En conclusión, dada la elevada pureza del adhesivo SULT tras su síntesis, las elevadas fuerzas adhesivas que presenta, el incremento de la flexibilidad y la buena respuesta biológica encontrada tras realizar las pruebas de irritación, hipersensibilidad y citotoxicidad, el bioadhesivo SULT representa una alternativa viable para el cierre de heridas externas en el campo médico.
