Resumen de Estudio genético de asociación de polimorfismos de riesgo en dos patologías psiquiátricas: esquizofrenia y trastorno bipolar
En la presente tesis se ha estudiado la asociación que podrían presentar diversos polimorfismos genéticos con la aparición, diferenciación y desarrollo de dos patologías psiquiátricas graves: la esquizofrenia y el trastorno bipolar. La investigación genética centrada en polimorfismos, es decir, en genes con alelos frecuentes de amplia distribución en la población, ha llevado a enunciar dentro de la biología evolutiva la denominada ¿paradoja central de la genética de la esquizofrenia¿, la cual es también aplicable a otros trastornos psiquiátricos. Esta paradoja se fundamenta en la observación de la baja tasa de descendencia que presentan estos pacientes. Existe, por lo tanto, una reducción del fitness o eficacia biológica y, en consecuencia, una presión selectiva negativa. De este modo, sería esperable que las variantes genéticas vinculadas a su desarrollo redujeran su frecuencia en el acervo genético. El hecho de que suceda lo contrario implica que estas variantes deben poseer y proporcionar una ventaja adaptativa, generando así un vector evolutivo que compense dicha presión selectiva. Los genes elegidos para la realización del presente trabajo son codificantes para receptores o enzimas pertenecientes a los sistemas de neurotransmisión de la dopamina, los endocannabinoides y el glutamato, los cuales tienen un papel fundamental en la etiología de estas enfermedades. Así pues, los polimorfismos y genes incluidos han sido los siguientes: rs4680 (COMT), rs6323 (MAO-A), rs1799836 (MAO-B), (AAT)n (CNR1), rs35761398 (CNR2), rs324420 (FAAH) y rs1468412 (GRM3). De este modo, se determinaron las frecuencias alélicas y genotípicas en una población control de referencia, compuesta por 316 individuos no emparentados, sin sintomatología psiquiátrica ni antecedentes familiares de las mismas. Posteriormente, se reclutaron 503 pacientes con esquizofrenia y 120 pacientes con trastorno bipolar, segregando de los grupos generales subgrupos de pacientes que cumplían criterios diagnósticos de patología dual. Siguiendo diferentes aproximaciones estadísticas y modelos de genética de poblaciones se analizaron las desviaciones de frecuencia observadas para su interpretación biológica. El hallazgo principal encontrado en la investigación de esta tesis muestra que el SNP rs4680 perteneciente al gen COMT presenta asociación con el riesgo de aparición de esquizofrenia. Dicha asociación describe un mecanismo evolutivo denominado ¿conflicto sexual intralocus¿ (IASC), mecanismo que se incluye dentro de los procesos de selección equilibradora. Así pues, queda determinado que el genotipo AA tiene una acción diferencial en función del género, siendo un genotipo protector en población femenina mientras que resulta ser de riesgo en población masculina. Este tipo de mecanismo es muy importante, pues conlleva el mantenimiento de la diversidad en el acervo genético, es decir, conserva elevada la frecuencia de los distintos alelos. Además, se ha detectado en población femenina, pero no en la masculina, una correlación entre el SNP rs4680 del gen COMT y el SNP rs1468412 del gen GRM3, evidenciando una epistasia genética. Queda así definida como categoría genotípica de riesgo para el género femenino la formada por los genotipos que incluyen simultáneamente los alelos G en COMT y T en GRM3 (Gportador - Tportador). Esta epistasia es de tipo doble recesiva para el fenotipo definido como ¿riesgo incrementado¿, esto es, el genotipo AA del SNP rs1468412 inhibe el riesgo asociado al genotipo Gportador del SNP rs4680. La epistasia entre estos polimorfismos podría además explicar la habitual inconsistencia de los resultados ofrecidos para estos dos genes, dado que el riesgo del genotipo en rs4680 está condicionado al genotipo en rs1468412. Finalmente, se encontró un resultado de asociación positiva entre el alelo TT del polimorfismo rs35761398 del gen CNR2 y la aparición de psicosis dual, configurando así un alelo de riesgo de acción dominante para este cuadro clínico concreto.
