Efecte dels anticolinesteràsics huprina x i avcri104p3 en els processos neurodegeneratius i d’envelliment

• Autores: Júlia Relat Pardo
• Directores de la Tesis: Victoria Clos (dir. tes.), Belén Pérez Fernández (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Eladi Baños i Díez (presid.), Francesc Jiménez Altayó (secret.), Mercé Pallás Liberia (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • Entre els diferents trastorns neurodegeneratius, la malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per la pèrdua progressiva de les funcions cognitives i l’alteració del comportament, essent el sistema colinèrgic central el principal sistema afectat. S’estima que hi ha més de 20 milions de persones que pateixen l’MA al món i s’espera que el 2050 la xifra augmenti fins a 135 milions, convertint-se així en la pròxima epidèmia dels països desenvolupats (Sabharwal & Wisniewski 2014). La seva importància mèdico-sanitària i socio-econòmica, i el fet que no existeixin fàrmacs prou eficaços per frenar-ne el seu progrés, ha provocat que el desenvolupament de nous compostos hagi esdevingut un tema de gran interès científic. Fins a dia d’avui, els únics fàrmacs aprovats pel tractament de l’MA són els anticolinesteràsics donepezil, rivastigmina i galantamina, i la memantina, un inhibidor dels receptors NMDA (àcid N-metil-D-aspàrtic) del glutamat. A partir d’aquestes molècules, i considerant que l’acetilcolinesterasa (AChE) desenvolupa moltes altres funcions a més d’hidrolitzar l’acetilcolina (ACh), s’han sintetitzat nous inhibidors de l’AChE (IAChE) capaços no només d’inhibir l’activitat catalítica de l’enzim, sinó també d’actuar com a modificadors de l’MA. Així doncs, alguns d’aquests compostos impedeixen l’agregació del pèptid ?-amiloide (A?) induïda per la pròpia AChE, bloquegen i potencien determinades vies pro- i antiapoptòtiques, estimulen la neurogènesi i disminueixen la inflamació, entre altres accions. S’ha descrit que les funcions no catalítiques de l’AChE estan relacionades de forma específica a dues de les variants de l’enzim: la isoforma S o sinàptica (cervell i múscul), i la isoforma R o readthrough (cèl·lules embrionàries i tumorals). S’ha demostrat que ambdues són induïbles per lesions neuronals i/o per determinats IAChE. D’aquesta manera, l’expressió de l’AChE-R s’associa als processos neurogènics, protectors i de reparació, en canvi l’AChE-S sembla intervenir en les vies apoptòtiques i en l’augment de la neurotoxicitat (Zimmermann 2013; Soreq & Seidman 2001). D’acord amb això, la present tesi doctoral s’ha centrat en l’avaluació dels efectes dels anticolinesteràsics huprina X (HX) i AVCRI104P3 sobre l’expressió de les isoformes S i R de l’AChE, i altres proteïnes implicades en la regulació dels processos neurotòxics i neurogènics, en diferents condicions experimentals in vitro i ex vivo, com a models dels estats de neurodegeneració i d’envelliment. S’han escollit aquests compostos, donat que diferents estudis previs realitzats en el nostre departament han demostrat que presenten un ampli perfil farmacològic, ja que són antiagregants d’A?, inhibidors de la BACE (?-site APP cleaving enzyme 1), agonistes nicotínics i muscarínics M1 i neuroprotectors. Els resultats obtinguts en aquesta tesi mostren que ambdós anticolinesteràsics indueixen accions antiapoptòtiques i neuroprotectores i que, aquestes, segueixen patrons diferents, depenent no només del model experimental, sinó també de les característiques estructurals dels compostos, malgrat que ambdós són inhibidors de l’AChE.