Mecanismos de degeneración axonal en neuroinflamación: papel de la disfunción mitocondrial

• Autores: Oihana Errea Lorenzo
• Directores de la Tesis: Pablo Villoslada Diaz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ana María Planas Obradors (presid.), Elisa Martí Gorostiza (secret.), Mara Dierssen (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo de tejidos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • La Esclerosis Múltiple (EM) afecta preferentemente a la conectividad cerebral lesionando los axones de forma irreversible, siendo esta lesión la principal causa de la discapacidad permanente de los pacientes. El daño axonal se produce de forma aguda debido a la cascada inflamatoria y de forma crónica (degenerativa) debido a la falta de soporte trófico de la mielina, un microambiente alterado (gliótico) y persistencia de inflamación crónica (activación microglial). Los axones son dañados en la fase aguda por el estrés oxidativo y energético y mecanismos de citotoxicidad, produciéndose un fallo del transporte axonal y un fallo de la función mitocondrial. Todos estos procesos culminan en el déficit energético, que pone en marcha mecanismos activos de transección axonal que llevan a la lesión axonal aguda. Los mecanismos de daño axonal crónico serían en parte similares a los agudos (déficit energético) extendidos en el tiempo, junto con el fallo de soporte trófico de la mielina, la modificación de la función y distribución de los canales iónicos y la consecuente alteración del microambiente. Identificar los mecanismos y la dinámica del daño axonal agudo y crónico en la EM permitirá identificar dianas terapéuticas para las que se desarrollarían nuevas terapias neuroprotectoras que disminurían el daño axonal en la EM y por tanto las secuelas. El objetivo del proyecto es analizar distintos aspectos de la biología mitocondrial y de su función respiratoria y energética relacionados con la degeneración axonal en un entorno neuroinflamatorio agudo. Para conseguirlo se ha utilizado un modelo de neuroinflamación in vitro consistente en cultivos organotípicos de cerebelo de ratón estimulados con lipopolisacárido bacteriano (LPS) y los cambios se han evaluado mediante técnicas de microscopía avanzada y biología molecular. A lo largo del estudio de la biología mitocondrial también se ha utilizado un estímulo causante de estrés oxidativo, el peróxido de hidrógeno (H2O2), proceso que forma parte de la neuroinflamación y afecta directamente a la función de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Los resultados del estudio nos llevan a proponer el siguiente modelo de la respuesta mitocondrial en un entorno neuroinflamatorio agudo: mientras que a nivel tisular las mitocondrias responden aumentando su capacidad respiratoria y la producción de ATP, a nivel axonal las mitocondrias responden morfológicamente a la inflamación aumentando su tamaño y la complejidad de sus crestas mitocondriales, pero su transporte se ve completamente alterado. La paralización de las mitocondrias se produce en una etapa temprana y aguda de la inflamación, antes de que los daños axonales sean irreversibles. Por tanto, nuestro modelo indica que el mecanismo más crítico en la disfunción mitocondrial en la neuroinflamación aguda es la alteración del transporte axonal de mitocondrias (especialmente el retrógrado). Por tanto, nuestro estudio sugiere la preservación del transporte mitocondrial como una diana terapéutica de neuroprotección en lesiones agudas de EM.