Estudio del síndrome de QT largo en nuestro medio: genética, características clínicas y herramientas de diagnóstico electrocardiográfico
- Autores: Carmen Muñoz Esparza
- Directores de la Tesis: Juan José Sánchez Muñoz (dir. tes.), Juan Ramón Gimeno Blanes (dir. tes.), Mariano Valdés Chávarri (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Antonio Ruipérez Abizanda (presid.), María Sabater-Molina (secret.), Andrea Mazzanti (voc.), Eduardo Pinar Bermúdez (voc.), Carmen Valenzuela Miranda (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: DIGITUM
- Resumen
Introducción El síndrome de QT largo (SQTL) es una canalopatía que se asocia a síncope y muerte súbita (MS). Los pacientes con SQTL tienen un acortamiento insuficiente del intervalo QT con la bipedestación, fenómeno que podría ser de utilidad para su diagnóstico. Por otro lado, el significado de la prolongación del QT en la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es incierto. Objetivos "Parte 1. Analizar las características de un grupo de pacientes con SQTL y describir el fenotipo de la mutación missense KCNH2-H562R. "Parte 2. Evaluar la respuesta del intervalo QT a la bipedestación en una cohorte de pacientes con SQTL antes y tras iniciar beta-bloqueantes (BB). "Parte 3. Valorar si existe un punto de corte para el QT que pueda ser útil en la estratificación de la severidad en la MCH. Métodos "Parte 1. Se evaluaron 53 pacientes con SQTL (18 probandos; 35 diagnosticados en estudio familiar). La evaluación incluyó: historia clínica, ECG, ECG-Holter-24-horas, test de adrenalina en algunos casos y estudio genético. "Parte 2. Se incluyeron 36 pacientes con SQTL (6 QTL1, 20 QTL2, 3 QTL7, 7 genotipo no identificado) y 41 controles. El intervalo QT se midió basalmente (QTcdecúbito) e inmediatamente tras la bipedestación (QTcbipedestación)[incremento en el QTc (?QTc=QTcbipedestación - QTcdecúbito)]. EL test se repitió en 26 pacientes bajo tratamiento BB. "Parte 3. Se incluyeron 292 pacientes con MCH (seguimiento 3,5-años). Se establecieron dos clasificaciones: grupo I/II según QTc ? o >450ms (460ms mujeres) y grupo A/B según QTc ? o >480ms (grupo I n=188; grupo II n=104; grupo A n=262; grupo B n=30). Resultados Parte 1: 15(83,3%) probandos estaba sintomáticos. 34(64,1%) pacientes tenían QTc prolongado. El total de pacientes con mutaciones fue: 10(18,9%) KCNQ1, 19(35,8%) KCNH2, 1(1,9%) KCNE2, 6(11,3%) KCNJ2; en 17(32,1%) no se identificó genotipo. La mutación c.1685A>G, p.H562R (gen KCNH2), se identificó en un probando que sufrió una MS resucitada. Esta variación afecta al poro del canal (considerada patogénica en el estudio bioinformático). Se identificaron 13 portadores (QTc 493±42ms), 3(23%) tenían QTc normal y 6(46%) estaban sintomáticos. Un portador requirió denervación simpática cardiaca y hubo una MS en un paciente sin tratamiento. Parte 2 El cambio postural decúbito-bipedestación provocó un incremento del QTc en los pacientes con SQTL en comparación con los controles (QTcbipedestación SQTL 528±46 vs controles 420±15ms, p<0,0001; ?QTc SQTL 78±40 vs controles 8±13ms, p<0,0001). No se observaron diferencias entre paciente con QTL1 y QTL2. Aparecieron patrones típicos de ST-onda-T con la bipedestación en los pacientes con SQTL (no en los controles). Las curvas COR del QTcbipedestación y ?QTc mostraron un incremento del valor diagnóstico respecto al QTcdecúbito (ABC 0,99 vs 0,85; p<0,001). Bajo BB, QTcbipedestación y ?QTc disminuyeron significativamente (?QTc 14±16ms bajo tratamiento, p<0,0001). Parte 3 La población de MCH mostró un QTc de 446±29ms. 104(35,6%) tenían QTc>450ms (grupo II), y 30(10,3%) QTc>480ms (grupo B). Los pacientes del grupo B estaban más sintomáticos (p=0,045) y tenían peor clase funcional NYHA al diagnóstico (p=0,007). Los grupos II y B tenían mayor grosor parietal máximo (grupo II/I 21,4±4,8 vs 19,1±5mm, p<0,001; grupo B/A 23,3±5,3 vs 19,5±4,9mm, p=0,001), pero sólo los del grupo B tenían más frecuentemente obstrucción (p=0,004). En 27(9,2%) se implantó desfibrilador automático implantable (DAI)(5 tuvieron terapias, todos con QTc<480ms). No hubo diferencias entre grupos en la presencia de taquicardias ventriculares no sostenidas en Holter/monitorización-DAI, mortalidad global, muerte relacionada con MCH o ictus. Conclusiones "Un estudio familiar exhaustivo es esencial en los pacientes con sospecha/diagnóstico de SQTL. "La evaluación del QTc tras la bipedestación mostró una alta sensibilidad y especificidad para la identificación de los pacientes con SQTL. "Un QTc>480ms se asoció con una mayor afectación estructural en los pacientes con MCH. Background Long QT syndrome (LQTS) is a channelopathy which leads to syncope and sudden death (SD). LQTS patients have an insufficient QT interval shortening to the tachycardia provoked by standing, phenomenon which could be useful for the diagnosis. On the other hand, the clinical significance of QT prolongation in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is unclear. Objectives "Part 1. To analyze the characteristics of a group of LQTS patients, and to describe the phenotype of KCNH2-H562R missense mutation. "Part 2. To evaluate the QT interval response to standing in a cohort of LQTS patients before and on beta-blocker (BB) therapy. "Part 3. To establish if there is a possible cut-off point of QTc which could be useful to stratify the severity of HCM. Methods "Part 1. We evaluated 53 patients with LQTS (18 probands; 35 diagnosed in family study). The evaluation of patients included medical history, ECG, 24-hours-ECG-Holter, epinephrine test in some cases, and genetic testing. "Part 2. We included 36 LQTS patients (6 LQT1, 20 LQT2, 3 LQT7, 7 with unidentified-genotype) and 41 controls. The QT interval was measured at baseline (QTcsupine) and immediately after standing (QTcstanding) [QTc interval change from baseline (?QTc=QTcstanding - QTcsupine)]. The test was repeated in 26 patients on beta-blocker therapy. "Part 3. 292 patients with HCM were included (followed-up 3.5 years). We established two classifications to compare what was better for the risk-stratification: group I/II for a QTc ? or >450ms (460ms for females) and group A/B for a QTc ? or >480ms (group I n=188; group II n=104; group A n=262; group B n=30). Results Part 1: 15(83.3%) probands were symptomatic. 34(64.1%) patients showed prolonged QTc. Total of mutations identified: 10(18.9%) KCNQ1, 19(35.8%) KCNH2, 1(1.9%) KCNE2, 6(11.3%) KCNJ2; in 17(32.1%) the genotype was unidentified. The c.1685A>G, p.H562R mutation in KCNH2 gene, was identified in a proband with a resuscitated-SD. This mutation affects to the pore-region of the channel (pathogenic variant in bioinformatic study). 13 carriers were identified (QTc 493±42ms), 3(23%) presented normal QTc and 6(46%) had symptoms. A carrier required cardiac sympathetic denervation and there was a SD in a patient without treatment. Part 2 Changing from supine to standing position caused a significant increase in the QTc in LQTS group compared with controls (QTcstanding LQTS 528±46 vs controls 420±15ms, p<0.0001; ?QTc LQTS 78±40 vs controls 8±13ms, p<0.0001). No differences were noted between LQT1 and LQT2. Typical ST-T-wave patterns appeared with the standing in LQTS patients (no in the control group). ROC curves of QTcstanding and ?QTc showed an increase in the diagnosis value respect to QTcsupine (AUC 0.99 vs 0.85; p<0.001). Under BB, QTcstanding and ?QTc decreased significantly (?QTc 14±16ms after treatment, p<0.0001). Part 3 HCM population showed a mean QTc of 446±29ms. 104(35.6%) patients presented QTc>450ms (group II), and 30(10.3%) a QTc>480ms (group B). Group B patients were more symptomatic (p=0.045) and had worse NYHA-functional-class at diagnosis (p=0.007) than group A. Groups II and B had higher maximum left ventricular hypertrophy (group II/I 21.4±4.8 vs 19.1±5mm, p<0.001; group B/A 23.3±5.3 vs 19.5±4.9mm, p=0.001), but only group B patients were more likely to be obstructive (p=0.004). 27(9.2%) patients underwent to implantable cardioverter-defibrillator (ICD) (5 patients with ICD-therapies, all of them with QTc<480ms). No differences in the presence of non-sustained ventricular tachycardia on Holter/ICD-monitoring, and in the overall mortality, HCM-related death or stroke were observed between groups. Conclusions "A comprehensive family study is essential in suspected/diagnosed LQTS patients. "Evaluation of QTc prolongation with the standing, showed high sensitivity and specificity for the identification of LQTS patients. "The limit of QTc >480ms was associated with more severe structural involvement in HCM patients.
