Resumen de Análisis farmacocinético poblacional de vancomicina en neonatos. Diseño de una nueva estrategia de dosificación
María Rita Moreira Passos Da Silva
Pese a que la vancomicina está disponible hace más de 50 ãnos en el mercado, todavía quedan aspectos por aclarar sobre el tratamiento de la sepsis neonatal con este antibiótico. Además de factores relacionados a la complexidad del desarrollo neonatal y al tratamiento farmacológico que se saben contribuir para la variabilidad PK/PD intra e interindividual de la vancomicina en este grupo poblacional, el hecho de que la sepsis neonatal se caracterice por una elevada morbi-mortalidad requiriendo el alcance rápido de niveles terapéuticos junto con preocupaciones recientes sobre concentraciones mínimas óptimas nos llevó a revisar los regímenes de vancomicina en práctica en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de dos hospitales de referencia terciarios – el Hospital de La Santa Creu i Sant Pau de Barcelona en España, y el Hospital de S. Francisco Xavier de Lisboa en Portugal. Así, conducimos un análisis poblacional retrospectivo conjunto de los datos recogidos de neonatos admitidos en la UCI de los dos hospitales para determinar la farmacocinética de la vancomicina, teniendo en cuenta el nuevo intervalo terapéutico establecido para concentraciones mínimas afin de optimizar el tratamiento con este antibiótico. Nuestro objetivo principal fue desarrollar recomendaciones posológicas iniciales que permitan concentraciones mínimas por encima de 10 mg/L desde la primera administración de vancomicina resultando en el alcance de concentraciones terapéuticas lo antes posible contrariamente a regímenes previos diseñados para alcanzar niveles terapéuticos en estado de equilíbrio. Ciento cincuenta neonatos en tratamiento con vancomicina, con por lo menos 4 niveles plasmáticos de rutina, fueron evaluados retrospectivamente. Además se incluyeron 75 neonatos con el menos 2 concentraciones plasmáticas de vancomicina en el grupo de validación. Los pacientes debían tener edades gestacionales entre 24 y 42 semanas y tratamiento con vancomicina para sepsis sospechada o confirmada. El análisis de curso temporal de las concentraciones plasmáticas de vancomicina se realizó usando NONMEM (non-linear mixed effect model, siglas en inglés); el modelo usado para describir los datos fue un modelo monocompartimental con eliminación de primer orden. Los estimados de la variabilidad interindividual para el modelo inicial fueron de 47% y 70% para el volumen de distribución y aclaramiento, respectivamente. El peso corporal del paciente en el momento del tratamiento explicó 20% de la variabilidad asociada con su volumen de distribución, mientras que el aclaramiento de creatinina y el tratamiento concomitante con indometacina fueron los factores que explicaron el 44% de la variabilidad asociada al aclaramiento de la vancomicina. En el presente modelo, quedan por explicar el 38% y el 39% de la variabilidad asociada con la distribución y eliminación, respectivamente. Se efectuaron simulaciones para evaluar las recomendaciones posológicas iniciales para niveles diana mínimos de 4 mg/L y 10 mg/L, revelando que el régimen posológico practicado en la UCIN del Hospital de Sant Pau durante el período de recogida de los datos tras dosis de 15 mg/kg cada 24 horas era suficiente para asegurar niveles superiores a 4 mg/L tras la primera administración de vancomicina. No obstante, estas dosificaciones no permitirían alcanzar niveles superiores a los recomendados actualmente, 10 mg/L a las 24 h tras la administración del fármaco. Para asegurar estos niveles, el modelo indica la necesidad de acortar el intervalo de administración entre la primera y segunda dosis. Se propone una reducción del intérvalo a (i) 6 horas para neonatos que pesen menos de 1 kg, (ii) entre 6-12 h para pesos actuales entre 1 y 2 kg, y (iii) 8-12 h si su peso está por encima de 2 kg, dependiendo los dos últimos casos del aclaramiento de creatinina. Asimismo se recomienda la monitorización subsequente de los niveles plasmáticos como consecuencia de la variabilidad intra e interindividual residual en el modelo farmacocinético, así como a los importantes cambios clínicos que experimentan los neonatos o lactantes durante los primeros meses de vida. En resumen, el nuevo regimen intermitente inicial propuesto en este trabajo busca asegurar la administración de dosis que mantengan las concentraciones plasmáticas de vancomicina en neonatos con sepsis tardía ingresados en unidades de cuidados intensivos desde el início del tratamiento, durante todo el intérvalo de dosificación. Se recomienda, sin embargo, que el tratamiento de mantenimiento posterior sea ajustado individualmente para asegurar máxima cobertura y mínimo riesgo de toxicidad.
