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Estudio de la patología molecular en disferlinopatías

  • Autores: Lidia González Quereda
  • Directores de la Tesis: Francisco Blanco Vaca (dir. tes.), María Pía Gallano Petit (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2011
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: José María Millán Salvador (presid.), Josefina Mora Brugues (secret.), Montserrat Olivé Plana (voc.)
  • Materias:
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  • Resumen
    • Las distrofias musculares de cinturas (LGMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades neuromusculares hereditarias, definidas por una debilidad muscular progresiva y atrofia. Se caracterizan por un patrón distrófico que afecta a la musculatura de las cinturas. Las mutaciones en el gen DYSF son las responsables de un amplio espectro de fenotipos caracterizados todos ellos por ausencia de disferlina en el músculo esquelético y un modo de herencia autosómico recesivo. Los tres fenotipos principales por su frecuencia de aparición son: Miopatía de Miyoshi (MM), Distrofia muscular de cinturas de tipo 2B (LGMD2B) y distrofia muscular tibial anterior (DMAT). Los objetivos planteados fueron: • Estudiar el gen DYSF en pacientes de población española, ya que este gen no se había estudiado nunca antes en esta población. • Diseñar una estrategia técnica rápida y eficaz para el estudio de DYSF o Optimizar el proceso diagnóstico mediante el estudio de RNA vs DNA o Analizar grandes reordenamientos del gen (duplicaciones o deleciones). • Caracterizar el espectro mutacional de DYSF en población española • Establecer una relación genotipo-fenotipo • Analizar posibles genes modificadores Los resultados derivados de este trabajo han sido publicados en las siguientes revistas científicas: -Abnormal expresión of dysferlin in skeletal muscle and monocytes supports primary dysferlinopathy in patients with one mutated allele. M.Meznaric, L. González-Quereda, E. Gallardo, N. de Luna, P. Gallano, M. Fanin, C. Angelini, B. Peterlin and J. Zidar. European Journal of Neurology 2010. Article first published online: 18 OCT 2010 DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03240.x -A new phenotype of dysferlinopathy with congenital onset. Paradas C, González-Quereda L, de Luna N, Gallardo E, García-Consuegra I, Gómez H, Cabello A, Illa I, Gallano P. *Authors Paradas C and González-Quereda L contributed equally to this work. Neuromuscul Disord. 2009 Jan;19(1):21-5. Epub 2008 Dec 11. doi:10.1016/j.nmd.2008.09.015 Las conclusiones del trabajo son: • Es posible realizar el estudio mutacional en el RNA total extraído de monocitos circulantes en sangre periférica, evitándose por consiguiente el método invasivo de biopsia muscular • Existe una gran heterogeneidad mutacional en el gen DYSF en pacientes de población española con distrofia muscular de cinturas tipo 2B y miopatía distal tipo Miyoshi. • No es posible establecer una relación genotipo-fenotipo en pacientes con disferlinopatía. • La mutación DYSF c.3191_3196dup es la más prevalente en nuestra población. • La heterogeneidad mutacional en los pacientes de nuestra población, en lo referente a la localización dentro del gen, es elevada y no se han identificado “hotspots” del mismo modo que en otras poblaciones caucásicas. • El estudio de DYSF en mRNA vs DNA genómico permite: o Establecer un diagnóstico molecular de forma más rápida y eficaz. o Detectar un mayor número de mutaciones. o Detectar todas las mutaciones que alteran el proceso de splicing. • No se han identificado mutaciones en el gen MG53, que codifica para mitsugumina-53, en nuestra serie de pacientes con disferlinopatía por lo que hasta la actualidad no puede ser considerado como gen modificador. • Se describe un nuevo fenotipo de disferlinopatía con inicio congénito, ampliándose de este modo el espectro clínico de las disferlinopatías y, añadiendo nuevos datos a la historia natural de la enfermedad.


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