Hiperfosfatemia y envejecimiento en sistemas renales y cardiovasculares. Papel de ILK
- Autores: Nuria Troyano Suárez
- Directores de la Tesis: Gemma Olmos Centenera (dir. tes.), María Piedad Ruiz Torres (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Rodríguez Puyol (presid.), Manuel Rafael Ramírez Chamond (secret.), Alberto Ortiz Arduan (voc.), Mario Mellado Garcia (voc.), Manuel Naves Díaz (voc.)
- Materias:
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- Resumen
- español
Los cambios que tienen lugar durante el proceso de envejecimiento conducen a una disminución funcional de los órganos, siendo el riñón y el vaso unos de los más susceptibles. Los mecanismos implicados en el proceso de envejecimiento están siendo objeto de estudio. Se ha visto que éste puede ser acelerado o retardado por factores ambientales entre los que se puede encontrar el fosfato. Elevados niveles de fosfato en sangre han sido correlacionados inversamente con la longevidad de distintas especies en un estudio poblacional. También se ha observado que modelos animales de envejecimiento prematuro, como el ratón knock-out para FGF23 ó el ratón deficiente en Klotho, presentan hiperfosfatemia. A nivel celular el proceso de envejecimiento se conoce como senescencia celular. La senescencia celular es una parada del crecimiento celular permanente e irreversible, donde la célula mantiene su viabilidad y su actividad metabólica. El proceso de senescencia puede ser debido a un acortamiento progresivo de los telómeros o inducida de forma prematura por diversos estímulos a través de las vías celulares p53-p21 y p16INK4a. En estudios in vivo se ha mostrado que riñones de ratas envejecidas presentan elevados niveles de p16INK4a, sugiriendo que la senescencia puede ser el inicio del envejecimiento renal. La quinasa ligada a integrinas (ILK) es un efector intracelular de las interacciones entre la célula y la matriz extracelular que juega un papel central en la transducción de muchas de las señales bioquímicas que son iniciadas por las interacciones matriz-célula y que regulan procesos fundamentales como son el crecimiento, proliferación, supervivencia, diferenciación, migración, invasión y angiogénesis. Tras un estudio previo donde se observó que riñones de ratas envejecidas presentaban elevados niveles de ILK, se planteó la posibilidad de que ILK pudiera estar llevando a cabo un papel importante en el envejecimiento y la senescencia celular. En cultivos de cardiomiocitos se observó que la sobreexpresión de ILK se correlacionaba con un aumento en la expresión de p53 y p21. En este trabajo se propone que ILK podría estar desempeñando un papel importante en la senescencia celular y el envejecimiento a nivel renal y vascular inducida por los altos niveles de fosfato. Mostramos que ratones de 15 meses, que presentan indicios de envejecimiento, muestran hiperfosfatemia, senescencia celular y elevados niveles de ILK a nivel de corteza renal, observándose una correlación positiva entre los niveles de ILK y los niveles de fosfato en plasma. Considerando estos datos, se determinó si los altos niveles de fosfato se encontraban induciendo senescencia a nivel vascular, ya que son las células del vaso las que se encuentran más expuestas a los altos niveles de fosfato en plasma, y se analizaron los mecanismos intracelulares implicados en el proceso, centrándonos en el papel de ILK. Los resultados obtenidos muestran que las altas concentraciones de fosfato inducen senescencia en células vasculares de músculo liso de aorta humana a través de la vía de p53-p21 y p16INK4a, de forma ILK dependiente. El aumento de ILK conlleva a una situación de estrés oxidativo, por activación de la vía PI3K-Akt-FoxO, que es la causante final de la inducción de las vías de senescencia celular. En este trabajo se demuestrá además, que otros estímulos senescentes, como son la albumina glicosilada y la glucosa oxidasa inducen senescencia celular en células mesangiales humanas y células tubulares de ratón a través de la vía de p53 de forma dependiente de ILK. En resumen, ILK se encuentra regulando el proceso de senescencia celular inducida por distintos estímulos en estirpes celulares renales y vasculares, apoyando la importancia de ILK en el proceso de envejecimiento a nivel renal y vascular.
- English
During the aging process, changes lead to a functional impairment of the organs, being the kidney and the vasculature some of the most susceptible. The mechanisms involved in the aging process are under study now at days. The aging process can be accelerated or delay by environmental factors including phosphate. In a population study, the high blood phosphate levels have been inversely correlated with the lifespan from different species. Also hyperphosphatemia is observed in premature aging animal models, such as FGF23 and Klotho knocked out mice. At the cellular level, the aging process is known as cellular senescence. Cellular senescence is a permanent and irreversible cell growth arrest, which maintains cell viability and metabolic activity. Senescence process can be due to a progressive shortening of telomeres or prematurely induced by various stimuli through cellular pathways p53-p21 and p16INK4a. In vivo studies have shown that aging rat kidneys have elevated levels of p16INK4a, suggesting that senescence can be the onset of aging kidney. Integrin-linked kinase (ILK) is an intracellular effector between cell and the extracellular matrix that plays a central role in the transduction of many biochemical signals which are initiated by cell-matrix interactions that regulate fundamental processes such as growth, proliferation, survival, differentiation, migration, invasion and angiogenesis. After a previous study where it was found that aging rat kidneys showed high levels of ILK, it raised the possibility that ILK may be carrying out an important role in aging and cell senescence. In cardiomyocyte cultures was observed that overexpression of ILK was correlated with increased expression of p53 and p21. The present work proposes ILK as a key player in the vascular and renal senescence and aging induced by high phosphate levels. We show that 15 months old mice, which show signs of aging, got hiperphosphatemia, cellular senescence and high ILK levels in the renal cortex, with a positive correlation between ILK and phosphate levels in plasma. Since the vascular cells are highly exposed to the blood phosphate levels, we determined if high phosphate levels were inducing cellular senescence in the vascular cells and the implication of ILK. High phosphate levels induce senescence in human aortic smooth muscle cells via ILK-dependent p53-p21 and p16INK4a. The increase of ILK levels induces oxidative stress through the PI3K-Akt-FoxO axis that finally lead the senescence induction. We also show that other senescence stimuli such as glycated albumin and glucose oxidase induce cellular senescence in human mesangial cells and mouse tubular cells via p53 pathway ILK dependent manner. In summary, ILK regulates the cellular senescence induced by different stimuli, supporting the importance of ILK in the renal and vascular aging process.
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