Análogos de VEGF y VAMMIN: nueva aproximación en la búsqueda de inhibidores de angiogénesis

• Autores: María Isabel García-Aranda Ángel
• Directores de la Tesis: María Jesús Pérez de Vega (dir. tes.), María del Rosario González Muñiz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2011
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Luz López Rodríguez (presid.), Elena de La Cuesta Elósegui (secret.), Jesús Jiménez Barbero (voc.), Sonsoles Velázquez Díaz (voc.), David Andreu Martínez (voc.)
• Materias:
  • Química
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • La angiogénesis es un proceso fundamental para el desarrollo tumoral y de metástasis. Uno de los principales factores pro-angiogénicos que se conocen es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)1. Su actividad biológica está mediada por su interacción con receptores específicos de membrana, como KDR, o Flt-1. El VEGF-A165 se une con una alta afinidad a los receptores Flt-1 y KDR y está sobreexpresado en todos los casos de angiogénesis patológicas descritos hasta el momento, incluyen do los asociados a las principales causas de muerte en los países desarrollados, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Estudios experimentales apuntan hacia dos regiones concretas de la molécula de VEGF, como posibles "hot-spot s" (pequeños segmentos responsables de la alta afinidad del VEGF por sus receptores), que corresponden a un fragmento que adopta una estructura de lámina beta (VEGF-A81-91 del loop 3) y a un fragmento de la hélice alfa N-terminal (VEGF-A17-25). Consi derando las propiedades farmacocinéticas adversas de los péptidos y su flexibilidad conformacional, la preparación y el estudio de péptidos conformacionalmente restringidos y de peptidomiméticos, que sean capaces de fijar la conformación de dichos fragmentos, podría ser una aproximación inicial efectiva para bloquear la interacción VEGF-KDR. Por otra parte, se han identificado dos nuevos VEGF, aislados de veneno de serpiente, vammin y VR-1, que son ligandos altamente específicos del receptor KDR , y que exhiben una potente actividad biológica, tanto in vitro como in vivo, comparable a la del VEGF-A165. Estos nuevos VEGFs muestran, como diferencia fundamental con el VEGF-A165, una conformación distinta del giro del loop 3, debido a la inserci ón de un nuevo residuo de aminoácido. Partiendo de que la interacción VEGF/VEGFR es esencial para el desarrollo tumoral y la formación de metástasis, nos planteamos, como objetivo general de este trabajo, el desarrollo de compuestos capaces de bloquear dicha interacción, y que puedan ser de utilidad como agentes antiangiogénicos. Para ello los objetivos concretos se resumen a continuación: 1. Diseño y síntesis de péptidos conformacionalmente restringidos basados en los fragmentos VEGF-A81-91, c on estructura de lámina beta. 2. Diseño y síntesis de derivados peptídicos basados en el fragmento VEGF-A17-25 y Vammin1-13, con estructura de hélice alfa. 3. Estudio conformacional de los compuestos preparados y establecimiento de relaciones...