Resumen de Nuevas drogas psicoestimulantes. Estudio farmacológico y neurotoxicológico de la metilona
Raúl López Arnau
La metilona (3,4-metilendioximetcatinona), también conocida como M1, MDMC, bk-MDMA o “Ease” es un psicoestimulante y entactógeno de la familia de las catinonas, también incluida dentro del grupo de las fenetilaminas o de las ?-ceto anfetaminas. Cabe destacar que la metilona posee una gran similitud estructural con la MDMA o “éxtasis” (Figura 20), de la cual sólo difiere por la presencia de un grupo cetona en la posición ? del anillo de fenetilamina. La mayoría de estas catinonas poseen una similitud estructural con otros derivados anfetamínicos, como la MDMA o la metanfetamina por lo que sus efectos psicoestimulantes y empatógenicos podrían ser similares a los producidos por éstos (Schifano et al., 2011). Concretamente, la metilona, objeto de la presente Tesis Doctoral, es una sustancia relativamente nueva, y por ello, la información disponible es muy limitada. El rápido aumento del consumo/abuso de esta sustancia, juntamente con los serios efectos sobre la salud, exige un mejor conocimiento tanto de su perfil farmacocinético como farmacodinámico. No podemos subestimar tampoco el potencial de la metilona para producir efectos a largo plazo de índole neurotóxica. En nuestro modelo in vitro, utilizando sinaptosomas de rata, tanto la butilona como la mefedrona y la metilona produjeron una reducción concentración-dependiente de la captación de [3H]5-HT, [3H]DA y [3H]NA, además tanto el componente de membrana como el componente vesicular están involucrados en el efecto inhibitorio final de estas catinonas. Cuando a los animales se les administró, 30 minutos antes de la catinona, ketanserina (antagonista 5- HT2A) o haloperidol (antagonista no-selectivo dopaminérgico), se inhibió el aumento de la actividad locomotora inducido por las catinonas, sugiriendo la implicación tanto del sistema serotoninérgico como del dopaminérgico. La afinidad de estos compuestos por los receptores 5-HT2A respalda tal hipótesis. Sin embargo, su relativa baja afinidad por los receptores D2 nos permite descartar un efecto directo sobre este tipo de receptores, lo cual nos lleva a creer que este tipo de sustancias al producir un aumento de la concentración de DA extracelular, será ésta la que finalmente interactúe con este tipo de receptores. El tiempo de semivida de la metilona tras la administración oral fue significativamente más elevado que tras la administración intravenosa, lo que nos lleva a pensar que su farmacocinética se ajusta a un modelo flipflop. La ruta metabólica propuesta consta de, en primer lugar, una reacción de desmetilación, dando lugar a la correspondiente amina primaria, la metilendioxicatinona (MDC), estructuralmente relacionada con uno de los metabolitos activos de la MDMA, la MDA. Además creemos que la metilona puede ser sustrato de una hidroxilación alifática, dando lugar a la 3’-hidroxi-metilendioximetcatinona (3’-OH-MDMC). También se identificaron dos metabolitos hidroxilados, la 4-hidroxi-3- metoximetcatinona (4-OH-3-MeO-MC) y la 3-hidroxi-4- metoximetcatinona (3-OH-4-MeO-MC). Los cambios neuroquímicos inducidos por metilona son más aparentes cuando ésta es administrada 4 veces al día cada 3 horas, mostrando una disminución de los marcadores de los terminales neuronales serotoninérgicos en corteza frontal e hipocampo, juntamente con una activación astroglial en la región del giro dentado y la CA1 del hipocampo una semana después del tratamiento. A diferencia de la neurotoxicidad especie-dependiente de la MDMA, la metilona induce alteraciones en el cerebro de rata que no difieren cualitativamente de las observadas en ratón utilizando un régimen de administración similar. La metilona produce, en ratón, efectos depresivos tras un régimen de administración neurotóxico. Tras un tratamiento similar en rata, la metilona provoca una disfunción en la memoria referencial.
