Implicación de la glía en la prevención de la hiperalgesia postoperatoria y la sensibilización latente al dolor postquirúrgico en el ratón

• Autores: Elizabeth Romero Alejo
• Directores de la Tesis: M. M. Puig Riera de Conías (dir. tes.), Elisabet Vila Calsina (dir. tes.), M. Asunción Romero Molina (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Olga Valverde Granados (presid.), David Cabañero Ferri (secret.), Víctor Fernández Dueñas (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • El dolor agudo postoperatorio (DAP) afecta hasta un 60% de los pacientes sometidos a cirugía a pesar de recibir tratamiento farmacológico; éste puede convertirse en crónico en aproximadamente 15-60%, siendo la intensidad del DAP un factor de riesgo importante. En el modelo de dolor postincisional en el ratón, que reproduce aproximadamente los eventos del perioperatorio en humanos, la cirugía (incisión) induce hiperalgesia postoperatoria (HPO) con una duración de hasta 4 días. El día 21, tras la completa recuperación de la herida quirúrgica y los umbrales nociceptivos, la administración de naloxona (Nx, antagonista opioide) induce nuevamente hiperalgesia mecánica con una magnitud similar a la del postoperatorio inmediato (HPO), evidenciando la presencia de cambio plásticos latentes inducidos por la cirugía implicando al sistema opioide endógeno. Este fenómeno denominado sensibilidad latente al dolor (SLD) podría constituir la base del desarrollo de dolor crónico postquirúrgico (DCPQ) en humanos. Entre estos cambios, hemos demostrado que la cirugía induce activación de microglía y astrocitos en médula espinal (incremento de inmunoreactividad para Iba-1 y GFAP, respectivamente) asociado a la HPO, y reactivación astrocitaria tras la administración de Nx (SLD).Estos resultados sugieren que, ambos tipos de células gliales participarían en la HPO y que los astrocitos podrían tener un papel en el desarrollo de SLD. En el presente proyecto postulamos que la administración intraoperatoria de analgésicos y/o adyuvantes, solos o combinados, podrían evitar la HPO y prevenir los cambios plásticos que conducirían al desarrollo de SLD y que posiblemente implicarían a las células de glía en médula espinal. Así, hemos evaluado los umbrales nociceptivos mecánicos (filamentos de Von Frey) en el período de HPO (4horas-2días) y el día 21 tras la administración de Nx (21d+Nx, SLD) en ratones sometidos a una incisión plantar bajo anestesia con sevoflurano (3,5/3% v/v). Durante la cirugía, los animales recibieron una única administración por vía sistémica de dexketoprofeno (AINE) y/o tramadol (opioide), ketamina (antagonista NMDA), gabapentina (anticonvulsivamente), minociclina (tetraciclina), A-836339 (agonista CB2) o midazolam (ansiolítico). Con el objetivo de establecer un posible paralelismo entre antihiperalgesia y inmunoreactividad glial, evaluamos en los mismos grupos la inmunoreactividad para Iba-1 y GFAP durante la HPO (día 1) y la SLD (21días+Nx); como control se emplearon animales no tratados y sham-operados tratados con el fármaco de estudio. Nuestros resultados muestran que dexketoprofeno, tramadol, ketamina y gabapentina previenen la HPO y la activación microglial. Sin embargo, únicamente el dexketoprofeno previene completamente la hiperalgesia, mientras que todos inhiben completamente la microglía sugiriendo un rol secundario de la microglía en la HPO. La combinación dexketoprofeno:tramadol (1:1), demostró falta de interacción entre estos fármacos, siendo aditivos los efectos antihiperalgésicos (1d). Tramadol=ketamina>gabapentina previenen parcialmente el desarrollo de hiperalgesia tras la administración de Nx (SLD). Este hecho fue acompañado del bloqueo parcial de la reactivación astrocitaria en el caso de la ketamina y la gabapentina, pero no del tramadol. La minociclina no proporcionó antihiperalgesia ni tampoco bloqueó la inmunoreactividad glial en ambos períodos. En el caso del A-836339, indujo un efecto antihiperalgésico solo a las 4 horas (HPO), pero no tuvo efecto en el desarrollo de SLD. El midazolam, no tuvo efecto en ambos periodos. La administración de tramadol incrementó la inmunoreactividad astrocitaria en animales sham-operados el día 1, este efecto fue de corta duración y no se observó tras la Nx (21d+Nx). El resto de fármacos administrados en animales naive no tuvieron ningún efecto sobre la glía. Nuestros resultados sugieren que la administración de tramadol, gabapentina o ketamina, podrían presentar beneficios frente al desarrollo de SLD y el DCPQ, protegiendo de cambios plásticos neuronales y/o gliales inducidos por la cirugía.