Estudio integrado de síntesis y reactividad de nuevas α-halocetonas

• Autores: Vittorio Pace
• Directores de la Tesis: Andrés Rafael Alcántara Leon (dir. tes.), María Fernández Nández (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Vicente Sinisterra Gago (presid.), José María Sánchez Montero (secret.), Manuel Medarde Agustín (voc.), Massimo Curini (voc.), Miquel Angel Pericàs (voc.)
• Materias:
  • Química
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • Las ?-halocetonas representan una clase de compuestos orgánicos muy versátiles y con mucha utilidad en distintas áreas de la Síntesis Orgánica. En ese sentido, tras una completa búsqueda bibliográfica, no se pudo encontrar información alguna sobre derivados de tipo ?-halo-?’- arilamino-2-propanonas, por lo cual en esta Tesis se propone un estudio exhaustivo encaminado a la síntesis de estas estructuras. Puesto que la reacción de síntesis directas a partir de 1,3-dicloroacetona mediante desplazamiento nucleofílico no es aplicable, por diferentes motivos pertinentemente explicados en la Memoria de la Tesis, se han planteado otras rutas sintéticas distintas: a) La primera se basa en la hidrólisis oxidativa de las correspondientes aminas aromáticas secundarias que poseen una función tipo cloruro de vinilo mediante reacción con hipocloritos. El uso del grupo protector trifluoroacetamido, fácil de introducir y eliminar resulta imprescindible para llevar a cabo la síntesis de las moléculas diana con rendimientos cuantitativos. Como paso previo a la oxidación, se precisó la puesta a punto de un método preparativo de dichos cloruros vinilícos basado en la reacción altamente quimioselectiva entre una amina aromática y un electrófilo alílico en presencia de fluoruro de potasio soportado sobre Celite. Debido a la versatilidad de dicha base, modificable en función del soporte empleado, se extendió su empleo a reacciones tipo Horner-Wadsworth-Emmons para la preparación de sistemas tricíclicos y a la -alquilación de derivados de ftalimidas en un disolvente de bajo impacto ambiental, cual es el 2-metiltetrahidrofurano. b) Puesto que la hidrólisis oxidativa no es aplicable a estructuras aromáticas activadas por sustituyentes donadores de electrones, se estudió la reacción de oxidación directa de la halohidrina. En este caso, la presencia de enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares de dichos alcoholes, detectada por cálculos cuánticos y espectroscopía IR, imposibilitan la oxidación directa. Sin embargo, la ruptura de dichos enlaces mediante la introducción de grupos protectores de nitrógeno permite la oxidación de manera muy sencilla. Esta técnica sintética tiene la ventaja con respecto a la basada en la hidrólisis oxidativa de ser aplicable a todo tipo de sustratos. c) Debido a los antecedentes bibliográficos del uso de reacciones tipo Arndt-Eistert para la síntesis de halocetonas previo aislamiento de las correspondientes diazocetonas, se desarrolló un método para la preparación de estructuras similares empleando tan solo un equivalente de un reactivo peligroso (diazometano) en presencia de óxido de calcio, el cual actúa como acid scavenger. Desafortunadamente, la alquilación con derivados de diazocetonas sólo resultó ser aplicable a aminas aromáticas protegidas con grupos protectores tipo tosilo, de difícil remoción. d) Finalmente, se ha realizado un estudio enfocado a determinar la aplicabilidad de reacciones de homologación de ésteres a ?-halocetonas mediante el empleo de carbenóides de litio. Esta metodología es aplicable en el caso de sustratos que no presenten hidrógenos ácidos que pueden ser abstraídos por la base de litio necesaria para la formación del carbenoide mismo. Por último, y debido al uso potencial de cetonas en síntesis asimétrica en calidad de sustratos proquirales, se realizaron estudios de modelado molecular (dockings y dinámicas moleculares) basados en sustratos reducidos experimentalmente con la enzima alcohol-deshidrogenasa de Thermus thermophilus que permitieron esclarecer el mecanismo catalítico de la reducción así como obtener un modelo predictivo de tipo cuantitativo para la evaluación de posibles otros sustratos. Entre ellos, destaca la posibilidad de reducir de manera enantioselectiva una serie de cetonas sintetizadas en esta Memoria.