Mecanismo de acción y óptima selección de codisolventes en formas farmacéuticas
- Autores: Ana Belén Sánchez de Dios
- Directores de la Tesis: Josefa Begoña Escalera Izquierdo (dir. tes.), M. Ángeles Peña Fernández (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Zaragoza García (presid.), Aurora Reillo Martín (secret.), María Teresa Marín Bosca (voc.), Santiago Torrado Durán (voc.), Manuel Córdoba Díaz (voc.)
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- Resumen
- español
La solubilidad es una propiedad físico-química inherente de los principios activos. El reconocimiento de los factores que llevan a cabo el proceso de solubilidad constituyen una exigencia importante en el ámbito de la tecnología y desarrollo de sustancias farmacéuticas. El objetivo de esta memoria es la caracterización de la solubilidad de cuatro sustancias activas (alopurinol y probenecid, que se utilizan para el tratamiento de la hiperuricemia y sus complicaciones, y metamizol magnésico y el naproxeno sódico como analgésico y / o antipirético) en una batería de mezclas disolventes en las que se varia el porcentaje de mezcla de los disolventes, que cubren una amplia gama de polaridad (14-48MPa1 / 2), y a varias temperaturas (15-35 º C). La solubilidad experimental se determina en primer lugar, en concentraciones saturadas a varias temperaturas y diferentes mezclas de codisolventes, mediante técnicas espectrofotométricas. Los perfiles de solubilidad están representados por la solubilidad experimental, expresada en fracción molar, frente parámetro de solubilidad disolvente, el cuál representa la polaridad del disolvente en etanol-agua, acetato de etilo-etanol y hexano-acetato de etilo. El perfil de solubilidad puede estar relacionado con la polaridad de cada fármaco. Se pueden encontrar uno o dos máximos de solubilidad; dos picos son indicativos de efecto camaleónico, que se puede describir cuantitativamente en términos de formación de la cavidad y de interacciones específicas y no específicas, representada por el parámetro de solubilidad de Hildebrand y parámetros de solubilidad ácido-base.Por otra parte, el parámetro de solubilidad de los fármacos y otras características que pueden dar una idea del comportamiento soluble de un fármaco, son determinados y caracterizados para todas las sustancias de estudio.Los modelos de predicción de la solubilidad son una herramienta diseñada para ahorrar recursos económicos y logísticos para la estimación teórica de la solubilidad. Varios modelos matemáticos de predicción de solubilidad se prueban en este trabajo, lo que demuestra que la aplicación de los modelos de estimación de la solubilidad, constituyen una ventaja útil.Otro elemento que afecta el mecanismo que gestiona la solubilidad de los solutos, son los factores termodinámicos. Las magnitudes termodinámicas se estudian ampliamente en este trabajo. Entalpía, entropía y energía libre de Gibbs en la disolución, mezcla o proceso de transferencia serán determinados.Un análisis de la compensación entalpía-entropía confirma la existencia de dos mecanismos diferentes implicados en la solubilidad. Se han encontrado relaciones entalpía- energías de disolución no lineales para el alopurinol y el probenecid, cambiando la pendiente de positivo a negativo en determinadas proporciones. El análisis de compensación para estos medicamentos muestra que en las regiones polares, la estructura de la propia mezcla determina la solubilidad, mientras que a concentraciones de codisolvente mayores, las interacciones soluto-disolvente son el mecanismo dominante dependiendo de la naturaleza del soluto. Los dos derivados salinos muestran un comportamiento lineal en la relación calor de disolución frente a la composición de la mezcla, donde se observa un máximo definido. Estos medicamentos tienen un único máximo de solubilidad, en donde el pico se localiza en la región de agua-etanol. Una compensación entalpía-entropía lineal se observó en las dos fracciones de mezcla, sin embargo, un cambio en la pendiente sugieren que el cambio de solubilidad es determinado por un solo mecanismo: entalpía.
- English
Solubility is an inherent physico-chemical property of drugs. The acknowledge of the factors that conduct the process of solubility constitute an important requirement in technology and the development of pharmaceutical substances. The aim of this memory is the characterization of the solubility of four active substances (allopurinol and probenecid, used to treat hyperuricemia and its complications, and magnesic dypirone and sodium naproxen like analgesic and/or antipyretic) in a mixed solvent battery of varying percentage of dissolvent mixture, which covers a huge range of polarity(14-48MPa1/2), and at several temperatures (15-35ºC). Experimental solubility is firstly determined in saturated concentrations at several temperatures and different co-solvent mixtures by spectrophotometric techniques. Solubility profiles are represented by the determined solubility expressed in molar fraction versus solvent solubility parameter, which represents the solvent polarity in ethanol-water, ethyl acetate-ethanol and hexane-ethyl acetate system. The solubility profile can be related to the polarity of each drug. One or two maximum profile could be found. Two peaks are indicative of chameleonic effect, which can be quantitatively described in terms of cavity formation and specific and non-specific interactions, represented by Hildebrand solubility parameter and acid-base solubility parameters.
By the other hand, solubility parameter of the drugs and other characteristics which could give an idea of the soluble behavior of a drug, are determined and characterized for all substances. Solubility predicts models are a tool designed to save economic and logistic resources by the theoretical estimation of the solubility. Several mathematical models of predicting solubility are tested in this work, demonstrating that the application of the estimations models is a useful advantage. Another element that affects the mechanism that manages the solubility of the solutes is the thermodynamics factors. The thermodynamic magnitudes are extensively studied in this work. Enthalpy, entropy and free energy Gibbs in dissolution, mixed or transfer process are determined. An enthalpy-entropy compensation analysis confirms the two different mechanisms involved in solubility. Enthalpy versus dissolution energies plot is non-linear for allopurinol and probenecid, changing the slope from positive to negative above particulars proportions. Compensation analysis for these drugs shows that at polar regions, the structure of the mixture itself determines solubility, meanwhile at larger co-solvent concentrations, solute-solvent interactions are the dominant mechanism depending of the nature of the solute. Both salt derivatives shows a linear behavior above the heat of solution versus mixture composition plot, where not a defined maximum is observed. These drugs have a single maximum drug solubility profile, where the peak is localized in the water-ethanol region. A linear enthalpy-entropy compensation is observed in the two mixture fractions, however a change in the slope suggest that the change of solubility is determined by a single mechanism: enthalpy.
- español
