Interacciones en la ruta de metabolización de los fármacos anti-diana oncológicos, como estrategia para reducir su dosis y coste total: sunitinb y ketocozanol

• Autores: Enrique Grande Pulido
• Directores de la Tesis: Alfredo Carrato Mena (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Agustín Albillos Martínez (presid.), José Luis Zamorano Gómez (secret.), José Luis González Larriba (voc.), Javier Puente Vázquez (voc.), Carlos Camps Herrero (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  e_Buah  TESEO 
• Resumen
  • español

    Objetivo: Evaluar la farmacocinética (PK) y seguridad de diferentes dosis de sunitinib (25mg y 37,5mg) cuando se administran en combinación con ketoconazol (200mg y 400mg) y seleccionar la pauta cuyos parámetros PK sean similares a los obtenidos tras la administración de sunitinib 50mg en dosis única.

    Material y Métodos: Ensayo clínico en fase I, piloto, abierto, aleatorizado, paralelo y cruzado posteriormente, de interacción. Se reclutaron 12 voluntarios sanos varones que fueron divididos en dos grupos. Los voluntarios del grupo 1 recibieron de manera aleatoria, con un periodo de lavado de 28 días, sunitinib 50mg, sunitinib 37,5mg + ketoconazol 200mg ó sunitinib 37,5mg + ketoconazol 400mg. Los voluntarios del grupo 2 recibieron los mismos tratamientos pero la dosis de sunitinib fue de 25mg en vez de 37,5mg. Las concentraciones plasmáticas de sunitinib fueron determinadas de forma ciega mediante cromatografía líquida con detección espectrofotométrica de masas en tándem. Para el análisis estadístico se empleó el análisis de la varianza de los parámetros cinéticos AUC0-72 y Cmax transformados logarítmicamente y la aplicación de los intervalos de confianza (IC) para el 90%.

    Resultados: En el grupo 1 para la pauta de sunitinib 37,5mg + ketoconazol 200mg vs sunitinib 50mg el ratio para AUC0-72 fue 113,89 IC90 (105,66-122,76) y para Cmax fue 101,13 IC90 (93,33- 109,58) y con ketoconazol 400mg vs sunitinib 50mg el ratio para Cmax fué 104,12 IC90 (96.09- 112.83) pero para AUC0-72 fue 124,87 IC90 (115,85-134,60). En el grupo 2 tanto las concentraciones plasmáticas como los parámetros cinéticos obtenidos con las pautas de combinación fueron inferiores respecto sunitinib 50mg. Al comparar en cada grupo los resultados obtenidos con ketoconazol 200mg y ketoconazol 400mg, los límites del IC90 para AUC0-72 y Cmax siempre estuvieron comprendidos entre 80-125. No se observaron efectos adversos graves.

    Conclusiones: De todas las pautas de combinación estudiadas, sólo con sunitinib 37,5mg + ketoconazol 200mg se obtuvieron resultados bioequivalentes, que deben confirmarse en un estudio con un mínimo de 12 voluntarios según las guías de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Ambas dosis de ketoconazol inhibieron el citocromo p450 de forma similar. La coadministración de Sunitinib y Ketoconazol resultó ser bien tolerada.

  • English

    Objectives: To evaluate the pharmacokinetics (PK) and safety of different doses of sunitinib (25 mg and 37.5 mg) when administered in combination with ketoconazole (200mg and 400mg) and select the pattern whose PK parameters are similar to those obtained after administration of a single dose of sunitinib 50mg.

    Material and Methods: Phase I clinical trial, pilot, open, randomized, parallel, crossover with later interaction. We recruited 12 healthy male volunteers who were divided into two groups. Volunteers in group 1 received at random, with a washout period of 28 days, 50mg sunitinib, sunitinib 37.5 mg + 200mg ketoconazole or sunitinib 37.5 mg + 400mg ketoconazole. The volunteers in Group 2 received the same treatment but sunitinib dose was 25 mg instead of 37.5 mg. Sunitinib plasma concentrations were determined in a blinded fashion by liquid chromatography with mass tandem spectrophotometric detection. For statistical analysis was used for analysis of variance kinetic parameters AUC0-72 and Cmax transformed logarithmically, and the application of the confidence intervals (CI) for 90%.

    Results: In group 1 for the schedule of sunitinib 37.5 mg sunitinib + 200mg ketoconazole vs 50mg sunitinib, the ratio for AUC0-72 was 113.89 CI90 (105.66 to 122.76) and Cmax was 101.13 CI90 (93.33 - 109.58), and the ratio for ketoconazole 400mg vs 50mg sunitinib was Cmax CI90 104.12 (96.09-112.83) but for AUC0-72 was 124.87 CI90 (115.85 to 134.60). In group 2, both plasma concentrations and kinetic parameters obtained with the combination regimens were lower compared sunitinib 50mg. By comparing in each group the results with ketoconazole 200mg and 400mg, the limits of CI90 for AUC0-72 and Cmax ranged between 80-125. No severe adverse effects were observed.

    Conclusions: Among the different studied combination regimens, only sunitinib 37.5 mg + 200mg ketoconazole results were bioequivalent to 50 mg suntinib. These data need to be confirmed in a study with a minimum of 12 volunteers according to the guidelines of the European Medicines Agency (EMA). Both doses of ketoconazole inhibit cytochrome p450 similarly. Coadministration of Ketoconazole and Sunitinib was well tolerated.