Neuroprotección por cannabinoides en la enfermedad de Huntington: ensayo clínico fase II, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo y cruzado sobre neuroprotección por cannabinoides en enfermedad de Huntington
- Autores: Joan Garcia Caldentey
- Directores de la Tesis: Justo García de Yébenes (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Zaragoza García (presid.), Ana Rojo Sebastián (secret.), Manuel Guzmán Pastor (voc.), Santiago Giménez Roldán (voc.), Javier Fernández Ruiz (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
Antecedentes y objetivos: La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria, caracterizada por alteraciones a nivel motor, cognitivo y psiquiátrico, causada por la expansión de repeticiones del trinucleótido citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen de la huntingtina. Desde un punto de vista neuropatológico, la EH lleva a una degeneración neuronal generalizada, afectando sobre todo al estriado y a la corteza cerebral. Puesto que el sistema cannabinoide endógeno está implicado en la EH, la estimulación cannabinoide se ha propuesto como una terapia prometedora que beneficia en modelos de EH, sobre todo por su capacidad de modificar el curso de la enfermedad mediante su efecto antiinflamatorio, neuroprotector y neurorrestaurador. Presentamos un ensayo clínico fase II de neuroprotección por cannabinoides (CBs) en la EH. El fármaco experimental es Sativex®, un extracto botánico enriquecido con una combinación equimolecular de delta-9-tetrahidrocannbinol y cannabidiol.
Material y métodos: Se realizó un ensayo clínico fase II, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y cruzado. Se administró Sativex® y placebo en forma de pulverización oral, hasta un máximo de 12 pulverizaciones/día durante 12 semanas. El objetivo principal fue demostrar seguridad, evaluada por la ausencia de acontecimientos adversos graves (AAG) y sin agravamiento de las alteraciones motoras, cognitivas, conductuales y funcionales durante la fase con tratamiento activo respecto a la fase con placebo. Las alteraciones motoras, conductuales y funcionales fueron medidas con la escala unificada para la valoración de la EH (UHDRS: mUHDRS, cUHDRS y fUHDRS). Las alteraciones cognitivas fueron evaluadas con el test de fluencia verbal y categorial y la parte de interferencia del test de Stroop. Las alteraciones psiquiátricas se evaluaron con el cuestionario de depresión-ansiedad (HADS) y el inventario neuropsiquiátrico (NPI). Los objetivos secundarios fueron evaluar la eficacia en la mejoría clínica con los mismos parámetros, así como sugerir un efecto neuroprotector mediante la modificación de los niveles de biomarcadores relacionados con la patogénesis de la enfermedad. Se analizaron las concentraciones de metabolitos de monoaminas y de las proteínas involucradas en la neurodegeneración en el líquido céfalo-raquídeo (LCR), inlcuyendo niveles del péptido amiloide aß-42, proteína tau y fosfo-tau (p-tau).
Resultados: Veinticuatro pacientes completaron el ensayo. En la muestra hubo un mayor número de varones (56%), la edad media fue de 47,6 ± 12,4, con 66,6 ± 4,3 años de evolución. El número de repeticiones CAG fue de 46 (rango: 39-55). Descartado el efecto periodo y secuencia, se confirmó la ausencia de AAG durante el periodo de tratamiento activo. Sin embargo, no hubo diferencia en la mUHDRS (p=0,286), cUHDRS (p=1,0), fUHDRS (p=0,581), Stroop (p=0,824), fluidez verbal (p=0,405), fluidez categorial (p=0,824), NPI (p=0,134) y HADS (p=0,405) objetivada entre el tratamiento con Sativex® o placebo. Respecto a los biomarcadores, no se encontraron diferencias en los metabolitos de las monoaminas, tau (p=0,876) ni p-tau (p=0,627). Sólo el péptido aß-42 aumentó 13,5% con Sativex® respecto al placebo, sin significación estadística, debido al pequeño número de muestras (p=0,258).
Conclusiones: El estudio demostró que Sativex® es seguro en pacientes con EH, sin AAG ni empeoramiento en las escalas clínicas. Sin embargo, no se encontró efecto sintomático con las dosis utilizadas en un periodo de 12 semanas. Sí hubo indicios de un posible efecto neuroprotector, al menos en lo que se refiere al depósito amiloideo. Para futuros ensayos clínicos, se debe considerar utilizar una dosis mayor durante un periodo de tiempo mayor, especialmente si se desea demostrar efecto neuroprotector.
- English
Background and purpose: Huntington’s disease (HD) is an inherited, progressive neurodegenerative disorder characterized by motor, cognitive and behavioural deficits, caused by a cytosine-adenine-guanine (CAG) trinucleotide repeat expansion in the huntingtin gene. Pathologically HD leads to widespread neuronal degeneration, primarily in the striatum and cortex. Given that endocannabinoid system is involved in HD, cannabinoid stimulation has been investigated as a promising therapeutic strategy that improves deficits in HD models. In particular, these improvements occur through diseasemodifying agents, mainly due to their anti-inflammatory, neuroprotective and neuroregenerative properties. This is a phase II clinical trial on neuroprotection by cannabinoids (CBs) in HD. The experimental treatment is Sativex®, a botanical extract with an equimolecular combination of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol.
Material and methods: we conducted a double blind, randomized, placebo controlled trial, cross over, phase II clinical trial. Sativex® and placebo were dispensed as an oral spray, to be administered up to 12 sprays/day during 12 weeks. The primary objective was safety, assessed by the absence of more severe adverse events (SAE) and no greater deterioration of motor, cognitive, behavioural and functional scales during the phase of active treatment with respect to treatment with placebo. Motor, behavioural and functional domains were evaluated through the Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS: mUHDRS, bUHDRS and fUDRS). The cognitive deficits were evaluated according to the verbal and categorical fluency and the Stroop subtest of interference. The psychiatric deficits were also scored according to the hospital anxiety and depressions scales (HADS) and to the Neuropsychiatric inventory (NPI). Secondary objectives were evaluation of efficacy in clinical improvement of the same parameters as well as to suggest a neuroprotective effect by modifying levels of biomarkers related to disease pathogenesis. We performed an analysis of monoamine metabolites and proteins involved in neurodegeneration in the cerebrospinal fluid (CSF), including levels of the aβ-42 amiloid peptide, protein tau and phospohorylated tau (p-tau).
Results: Twenty-four patients completed the trial. The sample included a majority of males (56%), mean age 47.6 ± 12.4 and 6.6 ± 4.3 years of evolution. Mean number of CAG triplets was 46 (range: 39-55). After ruling out both period and sequence effect, absence of SAE during active treatment was confirmed. Nevertheless, no differences for mUHDRS (p=0.286), bUHDRS (p=1.0), fUHDRS (p=0.581), Stroop (p=0.824), verbal fluency (p=0.405), categorical fluency (p=0.824), NPI (p=0.134) and HADS (p=0.405), were revealed during treatments with Sativex® or placebo. Regarding the biomarkers, we did not find variations for monoamine metabolites, tau (p=0.876) or p-tau (p=0,627) in CSF. We found that aβ-42 peptide increased by 13.5% with Sativex® compared to placebo, but it was of no statistical significance due to the small number of samples (p=0.258).
Conclusions: The study showed that Sativex® is safe for patients with HD, with no SAE or worsening of the clinical scales used to measure symptoms burden. However, we did not find a symptomatic effect at the prescribed dosage and for a 12-week period. The study suggested a CBs potential neuroprotective effect in HD, at least with regards to amyloid deposition. Future studies should take into consideration a larger medication doses, and a larger treatment periods, especially if we would like to test its neuroprotective effect.
- español
