Genètica i epigènetica dels trastorns neurològics paroxístics

• Autores: Marta Vila Pueyo
• Directores de la Tesis: Alfons Macaya Ruiz (dir. tes.), Jesús Giraldo (dir. tes.), Patricia Pozo Rosich (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Francisco Segura Ginard (presid.), Susana Balcells Comas (secret.), Mariano Huerta Villanueva (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD  TESEO 
• Resumen

  • Aquesta tesi es centra en l’anàlisi genètica dels següents trastorns neurològics paroxístics pediàtrics: el torticoli paroxístic benigne del lactant (TPBL), l’hemiplegia alternant de la infància (HAI), la discinèsia paroxística cinesigènica (DPC) i el síndrome de la deficiència del transportador de glucosa GLUT1 (GLUT1DS); i en l’anàlisi genètica i epigenètica de la migranya, un trastorn neurològic paroxístic majoritàriament de l’adult. Els trastorns neurològics paroxístics pediàtrics analitzats són trastorns rars, poc estudiats, en els quals la simptomatologia i el patró d’herència han portat a sospitar-ne una base monogènica i un vincle amb el grup de les canalopaties neuronals. La dificultat en el seu estudi deriva, majoritàriament, de la manca de sèries importants de pacients de les quals se’n puguin obtenir conclusions extrapolables. L’interès d’aprofundir en el seu coneixement, a banda del propi interès científic, rau en trobar les causes que els originen i, així, poder trobar un tractament contra aquests trastorns, millorar la qualitat de vida dels pacients que els sofreixen i/o poder oferir consell genètic als familiars dels individus afectes. - El cribratge mutacional en 2 pacients afectes de TPBL ha identificat la mutació p.Glu533Lys en el gen CACNA1A com a causant de la malaltia, junt amb els estudis funcionals que indiquen que aquesta mutació provoca una pèrdua de funció de la proteïna codificada. - El cribratge mutacional en una cohort de 10 pacients d’HAI ha identificat 3 mutacions en el gen ATP1A3 (p.Asp801Asn, p.Glu815Lys i p.Gly947Arg) en 5 dels pacients, remarcant l’existència d’una heterogeneïtat genètica major de l’esperada en aquest trastorn. - El cribratge mutacional en la DPC ha identificat 3 mutacions diferents en el gen PRRT2 en 8 dels 10 pacients (c.649dupC, c.649delC i c.219_220delGA) descrivint per primera vegada tant la mutació c.219_220delGA com la presència de la c.649dupC i la c.649delC en un mateix pacient. - El cribratge mutacional en la GLUT1DS va permetre trobar mutacions de novo en el gen SLC2A1 en 3 dels 5 pacients analitzats: la c.667C>T, la c.710_711delGA i una deleció de tot l’exó 1; remarcant l’interès en cercar delecions GLUT1DS. La migranya és un trastorn neurològic primari molt prevalent que es manifesta amb crisis episòdiques i recurrents de mal de cap incapacitant. Els criteris de la International Headache Society subclassifiquen la malaltia en diferents subtipus, incloent la migranya sense aura (MO), la migranya amb aura (MA) i la migranya hemiplègica (MH). - El cribratge mutacional de la MH va permetre identificar 4 mutacions en el gen CACNA1A (p.Ser218Leu, p.Thr501Met, p.Arg583Gln i p.Thr666Met), 2 mutacions en el gen ATP1A2 (p.Ala606Thr i p.Glu825Lys) i la mutació p.Phe1661Leu en el gen SCN1A. - L’estudi d’associació genètica a nivell genòmic (GWAS) de la MO va permetre la identificació de 2 SNPs associats a MO, un localitzat en el gen MEF2D i l’altre proper al gen TGFBR2. També es van trobar SNPs que suggerien una tendència a la replicació en el gens PHACTR1 i ASTN2. A més a més, es van replicar els resultats obtinguts en un GWAS anterior, trobant novament associats a migranya els gens TRPM8 i LRP1. Aquest estudi va permetre identificar el primer loci d’associació a susceptibilitat a patir MO. - L’estudi epigenètic en un model de MA va permetre trobar diferències de metilació de l’ADN degudes al tractament amb àcid valproic o topiramat o a l’efecte de la depressió cortical propagant (DCP), el fenomen subjacent de l’aura, en gens que podrien estar relacionats amb la susceptibilitat a patir migranya. Els resultats podrien indicar que ambdós tractaments protegeixen davant les DCPs degut al seu efecte sobre la metilació de l’ADN, emfatitzant la importància dels mecanismes epigenètics en la susceptibilitat de la migranya.