Resumen de Pharmacological targets mediating colonic smooth muscle relaxation
Els principals neurotransmissors excitatoris al còlon són l’Acetilcolina i les taquiquinines, mentre que l’adenosina trifosfat (ATP) (o purina relacionada) i l’òxid nitric (NO) són els principals neurotransmissors inhibitoris que causen hiperpolarització del múscul llis i la corresponent relaxació. Recentment, el sulfur d’hidrogen (H2S) ha estat proposat com un mediador inhibitori. A més, les vies relacionades amb la prostaglandina E2 (PGE2) han estat relacionades amb el control de la contractilitat gastrointestinal. El segu?ents mecanismes d’acció de diferents mediadors “espasmolítics” han estat investigats: activació dels receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) inhibitoris P2Y1 i EP2/EP4, inhibició dels GPCR excitatoris muscarinic i taquiquinèrgic i blocatge dels canals de calci voltage depenents (VDCC) de tipus L i T. En el còlon humà i de rata, la relaxació no nitrèrgica fou inhibida per MRS2500 i apamina, suggerint que la purina endògena activa receptors P2Y1 i canals de potassi activats per calci de baixa conductància. Diferents agonistes purinèrgics (ATP, ADP, ??NAD i ADP?ribosa) van ser capaços d’inhibir la contractilitat però no van ser antagonitzats per MRS2500 ni apamina. En canvi, ?,??meATP, anàleg estable de l’ATP considerat un agonista P2X, va imitar perfectament el perfil farmacològic del neurotransmissor purinèrgic en ambdues espècies. L’activació dels receptors inhibitoris EP2/EP4 va produir relaxació de la musculatura llisa circular del còlon de ratolí. En ratolins wild type (WT), PGE2 i butaprost van causar relaxació i hiperpolarització del múscul llis. La combinació dels antagonistes selectius dels receptors EP2 (PF?04418948) i EP4 (L?161,982) fou necessària per blocar els efectes de la PGE2, suggerint activació d’ambdós receptors. Els efectes inhibitoris de butaprost van ser totalment blocats per PF?04418948. En ratolins knockout pel receptor EP2 no es va observar cap efecte després de l’addició exògena de butaprost mentre que els efectes de la PGE2 van ser completament antagonitzats per L?161,982. En animals WT, els antagonistes dels receptors EP2 i EP4 van causar despolarització del múscul llis així com un increment en l’activitat mecànica, suggerint una producció constitutiva de prostaglandines activant ambdós receptors. En el còlon humà, la combinació dels inhibidors dels enzims de síntesi de H2S cistationina ??sintasa i la cistationina ??liasa van despolaritzar el múscul llis i van produir un increment de to. NaHS, un donador de H2S, va inhibir les contraccions de forma concentració?depenent. Aquest efecte fou reduït per l’inhibidor de guanilat ciclasa ODQ i per l’inhibidor de la síntesi de NO L?NNA. NaHS va blocar de manera reversible les contraccions colinèrgiques i taquiquinèrgiques neuralment mediades així com l’increment d’activitat mecànica induïda per carbachol i neurokinina A (NKA). El H2S podria ser un gasomediador endogen capaç de regular la contractilitat de la musculatura llisa del còlon humà i els seus efectes inhibitoris podrien ser deguts tant a una possible sinèrgia amb NO com a la interacció amb les vies colinèrgiques i taquiquinèrgiques. Hem investigat també les propietats farmacològiques del fàrmac espasmolític bromur d’otiloni (OB). Els increments de calci citoplasmàtic i les contraccions mediades per canals de tipus L sensibles a nifedipina van ser inhibits per OB. En presència de nifedipina, OB va inhibir les respostes muscaríniques sensibles a atropina induïdes per carbacol i estímul elèctric de camp. A més, OB va blocar els increments de calci citoplasmàtic induïts per NKA i CaCl2. Aquests resultats demostren que el OB inhibeix els VDCC de tipus L i T així com les respostes muscaríniques i taquiquinèrgiques, efectes que actuant conjuntament expliquen les seves propietats farmacològiques. Els resultats presentats en aquest treball suggereixen que les vies inhibitòries relacionades amb els GPCR P2Y1 i EP2/EP4 i H2S podrien ser considerades com potencials dianes farmacològiques pel tractament de l’espasticitat associada a desordres motors colònics.
