Fisiopatologia de la cèl·lula endotelial en la cirrosi hepàtica

• Autores: Sònia Tugues Solsona
• Directores de la Tesis: J. M. Ruiz de Morales (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Cristóbal Mezquita Pla (presid.), Víctor Ivo Peinado Cabré (secret.), Pablo García de Frutos (voc.), Pablo Engel Rocamora (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • La cirrosi hepàtica constitueix un estadi de fibrosi hepàtica irreversible que es produeix com a resposta a un dany hepàtic prolongat i que té com a conseqüència l'acumulació de teixit connectiu al fetge degut a un desequilibri important entre la producció i la degradació de la ECM. Quan la cirrosi és severa, es produeix una desestructuració completa del parènquima hepàtic donant lloc a l'aparició d'insuficiència hepàtica i trastorns hemodinàmics greus. Aquestes alteracions apareixen associades a un síndrome de circulació hiperdinàmica que es caracteritza per hipotensió arterial, hipertensió portal, augment de la despesa cardíaca i disminució de les resistències perifèriques totals. En estadis més avançats, els pacients cirròtics desenvolupen importants alteracions en l'homeòstasi dels líquids corporals que donen lloc a la formació d'ascites. Els coneixements actuals sobre els mecanismes fisiopatològics que intervenen en el desenvolupament i el manteniment de la cirrosi hepàtica han estat associats a una millora paral·lela en el tractament del malalt cirròtic. No obstant, la cirrosi hepàtica encara segueix estant vinculada de manera inevitable a un deteriorament progressiu de la qualitat de vida d'aquests pacients i a una disminució significativa de la seva esperança de vida. En aquest context, i gràcies a estudis realitzats durant les dos últimes dècades, s'ha pogut apreciar la importància de l'endoteli vascular com a regulador multifuncional de la fisiologia i la fisiopatologia dels processos homeostàtics i inflamatoris. Les funcions de l'endoteli depenen bàsicament de la seva capacitat per respondre a estímuls hemodinàmics, mediadors locals i d'alliberar factors que poden influenciar els mecanismes d'adhesió i agregació cel·lular. A més, aquest tipus cel·lular també està involucrat en els processos de vasculogènesi i angiogènesi, ja sigui en condicions fisiològiques o patològiques. Una sèrie d'evidències acumulades durant els últims anys recolzen la hipòtesi de que una marcada disfunció endotelial podria ser la causa de l'inici i el manteniment d'algunes de les complicacions associades a la cirrosi hepàtica. En aquest context, existeixen diversos estudis que han destacat la importància de el NO en la fisiopatologia de la cirrosi, així com d'altres substàncies vasoactives produïdes per l'endoteli com són les prostaciclines o les endotelines, entre altres. A més a més, durant el desenvolupament de la cirrosi tenen lloc una sèrie de canvis morfològics i funcionals en la microvasculatura del territori hepàtic, entre els quals cal destacar la "capil·larització" sinusoïdal, caracteritzada per la presència d'una membrana basal capil·lar que envolta el sinusoide hepàtic que dificulta l'intercanvi de substrats entre els hepatòcits i la sang que perfon el fetge; la disminució de les fenestracions, tant en el diàmetre com en nombre, la formació de derivacions entre els vasos pre- i postsinusoïdals que causa un increment del lumen vascular o la dilatació de les vènules hepàtiques terminals, entre altres.Així doncs, tenint en compte els antecedents descrits, l'objectiu global d'aquesta tesi doctoral consistia en investigar nous mecanismes responsables de les alteracions en la cèl·lula endotelial que tenen lloc durant la progressió de la cirrosi hepàtica amb la finalitat d'explorar noves dianes terapèutiques específiques l'endoteli per al tractament d'aquesta malaltia. De manera específica, aquesta tesi doctoral està dividida en quatre estudis principals dirigits a:I. Avaluar el paper fisiopatològic de la via de senyalització Akt/eNOS en l'increment de la resistència intrahepàtica que té lloc en la cirrosi.II. Determinar l'adaptació fisiopatològica de l'endoteli a la presència de líquid ascític mitjançant l'anàlisi de l'activitat morfogènica del líquid ascític humà en CEs.III. Avaluar les diferències en el perfil d'expressió gènica entre l'endoteli hepàtic de rates controls i rates cirròtiques per tal d'identificar nous gens diana específics d'endoteli.IV. Analitzar la funció fisiopatològica de l'angiogènesi inflamatòria en la cirrosi avaluant la utilitat terapèutica d'un inhibidor d'angiogènesi multidiana conegut com Sunitinib.