Resumen de Nous reguladors en la via de Wnt
Meritxell Vinyoles Vergés
La via canònica de Wnt és essencial pel desenvolupament embrionari i per la proliferació cel·lular. A més, la desregulació d’aquesta via causa diferents malalties, com per exemple el càncer. La unió del lligand Wnt als receptors específics promou la fosforilació de Dvl-2 per una quinasa directament associada a p120-catenina, la CK1?, i indueix una cascada d’activació que inhibeix l’activitat de la quinasa GSK-3 sobre la ?-catenina. Com a resultat, la ?-catenina s’estabilitza i es transloca al nucli on activa l’expressió de gens diana. Els nostres resultats expliquen com la CK1? és activada ràpidament en Wnt i permet els diferents esdeveniments que acumulen la ?-catenina. Prèviament s’havia descrit que la CK1? presenta un domini autoregulador que inhibeix l’activitat quinasa de la CK1? quan aquest està fosforilat, suggerint que es necessita una fosfatasa encara no descrita perquè s’activi la senyalització de Wnt. En aquest treball es mostra que la PP2A permet la defosforilació de la CK1? en Wnt, i també s’ha identificat la PR61? com la subunitat reguladora de la PP2A que controla l’activació de CK1?. A més, la PR61? interacciona directament amb el receptor Fz i s’associa al complex LRP5/6-p120-catenina-CK1? després de l’activació de Wnt. En global, aquests resultats suggereixen que la PR61? regula específicament la defosforilació de la CK1? mediada per la PP2A, i té un paper essencial en la senyalització de Wnt. Un altre pas determinant de l’activació de la via de Wnt és la inhibició de l’activitat de la GSK-3, tot i que el mecanisme pel qual s’inactiva la quinasa encara és matèria de debat. S’han proposat dos models per explicar-ho, un dependent del reclutament de la GSK-3 al correceptor LRP5/6 fosforilat, que crea un lloc d’inhibició, i l’altre basat en el segrest de la quinasa dins de cossos multivesiculars (MVBs). Degut a que el nostre grup ha descobert una connexió directa entre les cadherines i la p120-catenina (dues proteïnes involucrades en les unions adherents) amb el correceptor LRP5/6, es va hipotetitzar que les cadherines podrien estar involucrades en l’endocitosi de la GSK-3 dependent dels factors Wnt. Els nostres resultats demostren que el complex receptor de Wnt que conté la GSK-3, s’internalitza dins de MVBs, i que aquesta endocitosi depèn de la dissociació prèvia de la p120-catenina-cadherina del correceptor LRP5/6. La disrupció de la interacció cadherina-LRP5/6 és regulada per la fosforilació de la cadherina i requereix de la separació prèvia de la p120-catenina. D’aquesta manera, mutants de la p120-catenina i de la cadherina que no es dissocien del complex bloquegen el segrest de la GSK-3 dins de MVBs. Aquests mutants inhibeixen l’acumulació de ?-catenina, tot i que no de forma total. Aquests resultats expliquen com es segresta la GSK-3 dins dels MVBs i suggereixen que aquest mecanisme d’internalització, juntament amb la inhibició de la GSK-3 per la interacció directa amb l’LRP5/6 fosforilat, són necessaris per la completa estabilització de la ?-catenina en Wnt.
