Resumen de Apoptosis-based immunotheraphy for thype 1 diabetes: from dendritic cells to antigen-specific liposomes
La diabetis tipus 1 (DT1) és una malaltia metabòlica causada per la destrucció selectiva de les cèl·lules ? pancreàtiques productores d’insulina per part del sistema immunitari. Actualment no hi ha cura ni prevenció per restaurar la secreció endògena d’insulina als pacients amb DT1. Per tant, un important repte biomèdic és el desenvolupament de noves teràpies per recuperar la tolerància immunològica. Una immunoteràpia ideal hauria d’inhibir la resposta autoimmunitària, sense efectes sistèmics adversos, i permetre la regeneració de les cèl·lules insulars per tal de recuperar la massa ?. Hi ha mecanismes fisiològics que contribueixen a mantenir la tolerància immunològica. D’una banda, les cèl·lules apoptòtiques són una important font d’autoantígens que indueixen tolerància després de ser fagocitades per les cèl·lules presentadores d’antigen a través d’un procés anomenat eferocitosi. D’altra banda, les cèl·lules dendrítiques (CDs) són potents presentadores d’antigen amb capacitat de mantenir la tolerància immunològica. Basant-nos en aquestes dues característiques de la resposta immunitària, la hipòtesi del present treball és que les característiques tolerogèniques adquirides per les cèl·lules presentadores d’antigen després de l’eferocitosi poden ajudar a recuperar la tolerància perduda durant l’autoimmunitat. El principal objectiu ha estat generar una immunoteràpia antigen-específica basada en les propietats tolerogèniques inherents a l’apoptosi, per tal de restablir la tolerància a les cèl·lules ? en la diabetis autoimmunitària. Amb aquesta finalitat, hem generat una immunoteràpia cel·lular amb CDs que havien capturat cèl·lules ? apoptòtiques. Després de l’eferocitosi, les CDs van mostrar un canvi de patró molecular cap a un fenotip tolerogènic i una baixa producció de citocines proinflamatòries, mostrant també una disminució de la seva capacitat d’estimular la proliferació de cèl·lules T autòlogues. Això es va observar fins i tot després d’un estímul proinflamatori, fet que recolza l’estabilitat d’aquestes CDs tolerogèniques. A més, l’eferocitosi va promoure funció supresora en les CDs, un fenomen mediat -al menys en part- per la prostaglandina E2. L’administració d’aquesta immunoteràpia al model més utilitzat de DT1, el ratolí no-obès diabètic (NOD), va aturar la progressió de la insulitis i va prevenir la diabetis. Malgrat això, no va ser possible revertir la malaltia en ratolins diabètics. Degut a la dificultat en obtenir i estandarditzar les cèl·lules ? apoptòtiques, vam dissenyar una estratègia sintètica, basada en les micropartícules liposomals. Els liposomes són vesícules formades per una bicapa lipídica amb un nucli hidrofílic. Una característica clau en el reconeixement de les cèl·lules apoptòtiques és l’exposició a la membrana de la molècula fosfatidilserina (FS), que genera el principal senyal de reconeixement per l’eferocitosi. Per tant, vam generar FS-liposomes amb pèptids d’insulina a l’interior -com a autoantígens-, per tal de simular el reconeixement de les cèl·lules apoptòtiques per part de les cèl·lules presentadores d’antigen. Aquests liposomes van ser fagocitats per les CDs, resultant en la inducció de tolerància i disminuint la capacitat d’induir proliferació en els limfòcits T autoreactius, de manera similar a la teràpia cel·lular de CDs. A més, aquesta immunoteràpia sintètica va ser capaç d’aturar l’atac autoimmunitari, reduint la severitat del infiltrat insular i prevenint la DT1 en ratolins NOD. Les característiques tolerogèniques de l’apoptosi ens van portar a dissenyar una teràpia cel·lular i posteriorment, a encapsular autoantígens en liposomes per induir una immunosupressió específica. El mimetisme de l’apoptosi utilitzant liposomes pot oferir una solució a la complexitat de la teràpia cel·lular, amb avantatges en quant a baix cost i la possibilitat de producció a gran escala, estandardització i personalització. Malgrat cal aprofundir molt en aquest camp, l’aportació al camp clínic de les immunoteràpies presentades en aquest treball pot ser molt important, donat el seu potencial translacional en situacions que requereixen el restabliment de la tolerància immunològica, com ara les malalties autoimmunitàries.
