Derivats del (-)3-galat d'epigalocatequina com a nous inhibidors de la sintasa d'àcids grassos amb efectes antitumorals en models cel•lulars i animals de càncer de mama

• Autores: Gloria Oliveras Serrat
• Directores de la Tesis: César Picado Vallés (dir. tes.), Teresa Puig i Miquel (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2012
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Dolors Capellà Hereu (presid.), Joana Relat Pardo (secret.), Joan Brunet i Vidal (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Ácidos grasos
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • La sintasa d’àcids grassos (FASN), enzim que realitza la síntesi de novo dels àcids grassos, es sobreexpressa en alguns càncers, sobretot en càncer de mama, i s’associa a un mal pronòstic. La seva regulació està relacionada amb la via de senyalització d’HER2, receptor cel.lular de membrana que pertany a la família dels receptors de creixement epidèrmic (HER), tot i que encara es desconeixen els mecanismes moleculars d’aquesta relació. El coneixement de la implicació del paper del metabolisme dels àcids grassos en la iniciació i la progressió del càncer de mama i el desenvolupament d’inhibidors farmacològics de l’activitat de FASN té un gran interès científico-mèdic. L’ús clínic d’inhibidors de FASN, com la cerulenina o el C75, presenten una baixa estabilitat i efectes col.laterals com l’anorèxia i la pèrdua de pes, ja que activen la Carnitina Palmitoil Transferasa 1 (CPT1), enzim regulador de la ?-oxidació dels àcids grassos. Anteriorment el nostre grup va demostrar que el (-)-3-galat d’epigalocatequina (EGCG), un polifenol present en el té verd, inhibeix FASN, té efectes antitumorals i és més selectiu que la cerulenina i el C75 perquè no afecta la CPT1, i en conseqüència no produeix pèrdua de pes in vivo. L’ús terapèutic de l’EGCG com agent antitumoral es veu limitat per l’elevat valor de la IC50 (~ 150 >M) i també per la inestabilitat en condicions fisiològiques. En base a aquests resultats, en aquest treball es presenta el disseny d’una família de compostos polifenòlics relacionats estructuralment amb l’EGCG per millorar-ne la seva activitat antitumoral, la biodistribució i l’estabilitat. In vitro s’ha realitzat l’avaluació de l’activitat biològica i molecular d’aquests compostos per tal de valorar-ne l’especificitat, la capacitat inhibidora específica de FASN i l’activitat citotòxica en diferents models de càncer de mama. S’ha determinat que el compost G28UCM presenta una inhibició de l’activitat de FASN d’un 90% i una elevada citotoxicitat en cèl.lules de càncer de mama (IC50= 30 >M). Per altra banda, s’han analitzat les interaccions cel.lulars i moleculars del composta G28UCM en combinació amb les teràpies anti-HER existents (trastuzumab, lapatinib, erlotinib i cetuximab) en un model cel.lular de càncer de mama FASN/HER2 positiu. El G28UCM mostra un clar sinergisme farmacològic amb els fàrmacs anti-HER, trastuzumab, lapatinib i erlotinib, a diferència de l’EGCG que tant sols mostra additivisme amb el trastuzumab. A més al laboratori s’han desenvolupat models cel.lulars de càncer de mama resistents als fàrmacs anti-HER2, trastuzumab i lapatinib, i s’ha avaluat si el G28UCM té activitat antitumoral en aquests models cel.lulars. Els resultats obtinguts ens mostren que el G28UCM segueix mostrant activitat citotòxica amb les cèl.lules resistents als fàrmacs anti-HER2. In vivo, primer es va desenvolupar el millor model murí de carcinoma de mama FASN i HER2+ utilitzant els compostos inhibidors de FASN de referència EGCG i C75. Un cop establert el model animal es va caracteritzar l’activitat antitumoral i el perfil de toxicitat del compost seleccionat G28UCM. Es va obtenir una inhibició del creixement tumoral en un terç dels ratolins tractats amb el G28UCM, els quals no varen mostrar cap tipus de toxicitat (renal, hepàtica, cardíaca) ni pèrdua de pes. Aquests resultats proporcionen el fonament pel desenvolupament preclínic del G28UCM, ja sigui sol o en combinació amb les teràpies anti-HER existents en els tumors de mama que sobreexpressen HER2 i els que han progressat al tractament.