Modulación de la expresión de los receptores de quimioquinas CCR5 y CXCR3 en las células T CD8+ durante el tratamiento de la infección crónica por virus de la hepatitis C y su correlación con el desarrollo de respuesta virológica sostenida

• Autores: Joaquin Miquel Plaza
• Directores de la Tesis: Juan Ramón Larrubia Marfil (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Agustín Albillos Martínez (presid.), Jesús Javier Mateos Hernández-Briz (secret.), Silvia García Garzón (voc.), Conrado M. Fernández Rodriguez (voc.), José María Ladero Quesada (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Microbiología clínica
    • Medicina interna
      • Gastroenterología
      • Enfermedades infecciosas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  e_Buah  TESEO 
• Resumen
  • español

    INTRODUCCIÓN: La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) se caracteriza por su gran capacidad para evadir la respuesta inmune y cronificarse. Un posible mecanismo de escape viral a la respuesta inmune podría ser la alteración de la capacidad quimiotáctica de las células T citotóxicas hacia el hígado infectado, actuando sobre la interacción de los receptores de quimioquinas y sus ligandos.

    OBJETIVOS: Analizar la capacidad del VHC para modificar la expresión de quimioquinas asociadas a respuesta T citotóxica tipo 1 (Tc1) y de sus receptores en las células T citotóxicas como mecanismo de escape viral, e investigar los efectos del tratamiento antiviral con interferón PEGilado (PEG-IFN) y Ribavirina (RBV) sobre dicho proceso y su correlación con el desarrollo de respuesta virológica sostenida (RVS).

    METODOS: Se determinó el grado de expresión de CCR5 y CXCR3 (receptores de quimioquinas asociados a respuesta Tc1) en los linfocitos T CD8+ intrahepáticos y en sangre periférica de pacientes con infección crónica por VHC genotipo 1, así como la concentración de sus ligandos en suero (CXCL10 y CCL3), correlacionando dichos hallazgos con el grado de inflamación y fibrosis hepática en estos pacientes. Además, en pacientes con hepatitis crónica por VHC genotipo 1 tratados con PEG-IFN alfa-2b y RBV se cuantificó en sangre periférica la expresión de estos receptores y sus ligandos a lo largo del tratamiento. Se analizó el valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de las variaciones de la frecuencia de células T CD8+ CCR5elevado y CXCR3elevado durante el tratamiento para predecir el desarrollo de RVS.

    RESULTADOS: En los pacientes con hepatitis crónica C, se observó un secuestro intrahepático de las células T CD8+ con fenotipo CCR5elevado y CXCR3elevado, existiendo una correlación positiva entre la frecuencia de dichas células en el hígado y el grado de inflamación hepática. En el compartimento periférico la frecuencia de células T CD8+ CCR5elevado y CXCR3elevado fue menor en los pacientes con infección persistente por VHC respecto a controles sanos, mientras que la concentración sérica de sus ligandos fue mayor. Durante el tratamiento con PEG-IFN y RBV se observó un aumento significativo de la frecuencia de células T CD8+ con fenotipo CCR5elevado y CXCR3elevado en las primeras 24 semanas de tratamiento antiviral que se correlacionó con un descenso de la concentración sérica de sus ligandos (CXCL10 y CCL3). Finalmente, el grado de variación de la expresión de CXCR3 en los pacientes con infección crónica por VHC en las primeras 24 semanas de tratamiento antiviral mostró un significativo valor predictivo positivo de desarrollo de RVS.

    CONCLUSIONES: En la hepatitis crónica por VHC genotipo 1, el tratamiento anti-viral induce un incremento de la frecuencia de células T CD8+ que expresan receptores de quimioquinas asociados a respuesta Tc1 y una reducción en la concentración sérica de sus ligandos. El desarrollo del control viral se asocia a un incremento de la frecuencia de células T CD8+ que expresan CXCR3elevado .

  • English

    AIMS: CXCR3 and CCR5 play a major role in recruiting cytotoxic T cells (Tc) and secreting secondary type 1 cytokines (Tc1) in the liver. HCV could impair their expression as a survival mechanism. The role of these chemokine receptors on CD8+ cells in chronic hepatitis C is analysed.

    METHODS: Serum, chemokines, peripheral blood and intrahepatic lymphocytes from chronic hepatitis C patients were studied. CXCR3 / CCR5 expressing CD8+ cells were quantified by flow-cytometry. Serum chemokines concentration (CXCL10/CCL3) was measured by ELISA. Basal data were correlated with liver inflammation. Longitudinal data were obtained during treatment and correlated with virologic response.

    RESULTS: CCR5/CXCR3 expressing CD8+ cells were enriched in the liver and correlated with inflammation. Chronic HCV patients presented the same frequency of CCR5high/CXCR3high expressing CD8+ cells in peripheral blood as in healthy controls but higher serum concentration of CXCL10/CCL3. Treatment with PEGinterferon a-2b plus ribavirin increased CCR5high/CXCR3high expressing CD8+ cells frequency in peripheral blood and decreased CXCL10/CCL3 serum concentration. Increase in CXCR3high expressing CD8+ cells after 24 weeks of treatment was correlated with SVR.

    CONCLUSIONS: In chronic hepatitis C, anti-viral treatment induces an increase in CD8+ cells expressing chemokine receptors associated with Tc1 response and a reduction in their ligands. Achievement of viral control is associated with an increase in CXCR3high expressing CD8+ cells during treatment.