Effects of neonatal Allopregnanolone alteration levels on adult behaviour Role of dorsal hippocampus

• Autores: Laura Mòdol i Vidal
• Directores de la Tesis: Sònia Darbra Marges (dir. tes.), Marc Pallarés (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Miguel García Segura (presid.), Roser Nadal Alemany (secret.), Rafael Maldonado López (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD  TESEO 
• Resumen

  • Los neuroesteroides son cruciales en la maduración sináptica durante el desarrollo y especialmente la allopregnanolona que, en rata, se sintetiza en forma de pico durante la segunda semana de vida . Estudios previos han demostrado que la alteración de estos niveles postnatales afecta críticamente el desarrollo del sistema nervioso central. Además, hay diversas pruebas experimentales que relacionan la alteración de los neuroesteroides neonatales con alteraciones conductuales en edad adulta. Por tanto, el estudio de los periodos críticos durante el desarrollo del individuo y su cerebro, y entre ellos el papel de los neuroesteroides, es importante en el campo de la psicobiología y las neurociencias, ya que su alteración determina una mayor vulnerabilidad a la psicopatología en edad adulta. Por ello, en la presente tesis doctoral hemos estudiado cómo la alteración de los niveles neonatales de allopregnanolona modifican el comportamiento adulto, focalizando en el rol del hipocampo dorsal. Para ello, hemos llevado a cabo el estudio de la respuesta conductual de exploración, ansiedad y aprendizaje aversivo en respuesta a la administración de neurosteroides en animales adultos a los que se les habían manipulado previamente los niveles de allopregnanolona en edades postnatales. Nuestros resultados demuestran que el hipocampo es (junto con otras áreas) uns estructura relevante en referencia a los efectos moduladores del comportamiento que tienen los neurosteroides y que la modulación de los niveles postnatales de allopregnanolona altera su respuesta. A continuación, y para poder desenmascarar parte de los mecanismos responsables de las alteraciones conductuales observadas en los estudios previos, estudiamos cambios en las subunidades del receptor GABA-A (inducidos por la modulación neonatal de neurosteroides) focalizando en las subunidades alpha4 y delta, debido a que su modulación por parte del neurosteroide allopregnanolona ha sido descrita como su principal mecanismo de acción. Además y dado que durante los periodos postnatales el receptor GABA-A cambia de exitatorio a inibitorio debido al incremento en la expressión de los cotransporadores de cloro y potassio de tipo 2 (KCC2), otro de los objetivos fue examinar como la alteración neonatal de los niveles de allopregnanolona puede afectar a su expresión. Nuestros resultados indican que la alteración neontal de neurosteroides modifica la expresión hipocampal de las subunidades alpha4 y delta de los receptors GABA-A no sólo durante el desarrollo postnatal sino a largo plazo hasta la edad adulta. Por otro lado, también hemos observado que la alteración neonatal de los niveles de allopregnanolona produce cambios en el patrón temporal de expressión del KCC2 en hipocampo, lo cual podría estar indicando una alteración en el tiempo de maduración del receptor GABA-A. Por todo ello, los presentes resultados nos llevan a concluir que el mantenimiento de los niveles de allopregnanolona durante el periodo postnatal son importantes para el desarrollo de la circuitería hipocampal y la respuesta conductual adulta.