Desarrollo de un modelo murino in vivo de isquemia y reperfusión miocárdica. caracterización de la muerte celular y efecto de la obesidad en la inflamación y el remodelado ventricular
- Autores: Marcos Poncelas Nozal
- Directores de la Tesis: Javier Inserte Igual (dir. tes.), David García Dorado (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Simó Canonge (presid.), Alfredo Bardají Ruiz (secret.), Julián Aragonés López (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
La muerte de células miocárdicas secundaria a una oclusión coronaria aguda es la responsable directa de la mayoría de las complicaciones que padecen los pacientes que ingresan en el hospital con un síndrome coronario agudo (SCA). Una vez que se produce una oclusión coronaria, la rápida reinstauración del flujo coronario o reperfusión es una condición indispensable para que no se produzca la muerte de los cardiomiocitos isquémicos. Sin embargo, las estrategias de revascularización de emergencia tienen limitada su eficacia como consecuencia una muerte adicional de cardiomiocitos que han sobrevivido a la isquemia previa causada por mecanismos desencadenados durante la reperfusión. Este fenómeno se conoce como daño letal por reperfusión y se produce principalmente durante los primeros minutos de la reperfusión en forma de muerte celular por necrosis. Junto a esta muerte celular inmediata, se ha sugerido la existencia de una muerte tardía de los cardiomiocitos como resultado de una respuesta inflamatoria al daño miocárdico y la activación de mecanismos apoptóticos. Esta muerte tardía contribuiría junto con otra serie de respuestas adaptativas a un patrón de remodelado ventricular adverso (RVA). Sin embargo, estudios recientes cuestionan la contribución de la apoptosis en la muerte de los cardiomiocitos y en la extensión final del tamaño del infarto. Por otro lado, la edad, la hipertensión, la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) o la obesidad actúan como potentes factores de riesgo independientes que provocan una mayor predisposición a padecer la enfermedad cardíaca, pero que también podrían modificar la tolerancia al daño letal por reperfusión y el RVA. Si bien la obesidad es un factor de riesgo principal asociado a la cardiopatía isquémica con una prevalencia en continuo aumento, diferentes estudios sugieren que los individuos con sobrepeso y los obesos presentan una mejor evolución de la enfermedad coronaria establecida. Este fenómeno controvertido y poco caracterizado se conoce como paradoja de la obesidad. La primera parte del trabajo experimental de esta tesis desarrolla un modelo de isquemia y reperfusión miocárdica in vivo en ratón. Este modelo con oclusión aguda transitoria de la arteria coronaria izquierda nos ha permitido reproducir la patología cardíaca con características funcionales y estructurales similares a las presentadas por los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). Haciendo uso de este modelo experimental se han llevado a cabo dos estudios; En el primero de ellos, el modelo de isquemia y reperfusión miocárdica desarrollado ha sido aplicado a un ratón con doble deleción cardioespecífica de los genes para las caspasas efectoras 3 y 7, proteasas clave en el mecanismo apoptótico. Los resultados obtenidos nos han permitido concluir que la apoptosis no contribuye a la muerte celular de los cardiomiocitos, ni durante las primeras fases de la reperfusión, ni más tardíamente en el proceso de RVA, siendo esta muerte principalmente por necrosis y durante las primeras horas de reperfusión. En un segundo estudio se ha analizado el efecto de la obesidad en la tolerancia del miocardio al daño por IR. Para ello, por un lado se ha desarrollado y caracterizado un modelo de obesidad inducida por dieta alta en grasas en ratones BDF1, y por otro lado, usando nuestro modelo de IR, se ha determinado el efecto de la obesidad en la mortalidad y el remodelado ventricular adverso tras un episodio isquémico. Este estudio ha permitido obtener un modelo de ratón con obesidad inducida por dieta alta en grasas en ausencia de hipertensión arterial y otras comorbilidades asociadas que presenta una mayor tolerancia al daño por IR y confirma la existencia del fenómeno de la paradoja de la obesidad. Este efecto paradójico podría estar mediado por la sobreproducción de determinadas citoquinas, adipoquinas e insulina.
