Resumen de Mastocitosis pediátricas. Factores clínicos y biológicos que predicen el comportamiento clínico al inicio de la enfermedad: estudio prospectivo multicéntrico de 132 pacientes
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INTRODUCCIÓN: Las mastocitosis pediátricas comprenden un grupo de entidades de pronóstico y comportamiento clínico muy variado, desde firmas asintomáticas o con clínica leve e intermitente, hasta formas severas que pueden poner en riesgo la vida del paciente. La baja prevalencia de esta patología imposibilita determinar con exactitud los factores pronósticos de estos pacientes y la elaboración de protocolos terapéuticos.
REVISIÓN DE CONOCIMIENTOS: Los trabajos publicados acerca de mastocitosis pediátricas habitualmente se refieren a un número bajo de pacientes y en ellos se hace hincapié sobre aspectos puramente descriptivos en cuanto a las diferentes formas clínicas y su frecuencia. Actualmente podemos distinguir entre formas maculopapulares, formas en placas, formas nodulares, mastocitoma y mastocitosis cutánea difusa. Sin embargo, en la literatura no existen estudios prospectivos que permitan establecer qué pacientes tienen riesgo de padecer síntomas severos durante los primeros meses de evolución, incluso con compromiso vital, asociados a la liberación de mediadores mastocitarios.
HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS: Se conoce que en las mastocitosis pediátricas los síntomas asociados a la liberación mediadores mastocitarios son más severos en los primeros meses tras la aparición de las lesiones cutáneas; sin embargo, no se sabe cuáles son los factores clínicos, biológicos y moleculares que permiten predecir la evolución clínica de los niños en los primeros meses. El objetivo de este trabajo es establecer factores clínicos (edad de aparición, atipo y extensión de las lesiones cutáneas, entre otros) capaces de predecier un comportamiento clínica severo de la enfermedad, y por tanto seleccionar los pacientes que se beneficiarían de un tratamiento intensivo precoz.
MÉTODOS: Se lleva a cabo un estudio de cohortes prospectivo multicéntrico entre enero de 2001 y diciembre de 2009, en el que se incluyan niños diagnosticados de mastocitosis y que hayan sido estudiados y seguidos en algún Centro de Referencia de la Red Española de Mastocitosis (REMA) antes de los 18 meses desde el inicio de la enfermedad. Se realiza estudio clínico y examen físico incluyendo exploración física del paciente, analítica incluyendo triptasa, examen histopatológico y estudio ecográfico. Se recogen variables epidemiológicas, clínicas, diagnósticas, terapéuticas, evolutivas y socio-económicas. Los pacientes son clasificados según la severidad clínica y tratados de forma protocolizada. La definición de un pacienate como "severo" exigía que los tres criterios mencionados a continuación estuvieran presentes en algún momento de la evolución: a) Síntomas continuos e intensos (incluyendo la aparición diaria de picor, Flushing, dolor abdominal, diarrea y/o síntomas neuropsiquiátricos. b) Necesidad de tratamiento continuo intensivo para atenuar los síntomas (incluyendo al menos antihistamínicos anti-H1 sedantes y no sedantes, antihistamínicos antiH2 y cromoglicato oral). C) Episodios agudos de liberación que hayan requerido ingreso hospitalario para su control. Los distintos factores incluidos en el estudio se analizan estadísticamente con el fin de establecer modelos que permitan predecir el comportamiento clínico y tomar las decisiones terapéuticas más adecuadas en cada caso.
RESULTADOS Un total de 132 pacientes, 75 varones (56,8%) y 57mujeres (43,2%), fueron incluidos en el estudio. Las edades de los pacientes en el momento de su inclusión variaron desde 0 hasta 11 años (mediana 3 años). Las formas clínicas incluidas fueron 56 maculopapulares (42,4%), 22 nodulares (16,7%), 21 variantes en placas (15,9%), 20 mastocitomas (15,2) y 13 mastocitosis cutáneas difusas (9,8%). Un total de 18 de los 132 pacientes (13,6%) cumplió los criterios para considerar que presentaron un curso clínico severo. Estratificando según las diferentes formas clínicas, presentaron un comportamiento clínico severo: 12 pacientes (92%) con mastocitosis cutánea difusa (n=13), 3 pacientes (14%) con mastocitosis en placas (n=21), 3 pacientes (13%) con mastocitosis nodular (n--=22) y ningún paciente con mastocitosis maculopapular (n=56) o mastocitoma (n=20). Se analizó la relación entre diferentes variables epidemiológicas, clínicas y diagnósticas de los pacientes con el criterio de severidad, obteniendo significación estadística en el análisis univariante para las variables: fiebre como desencadenante (p=0,003), alimentos como desencadenantes (p=0,016), estrés como desencadenante (p<0,001), localización de lesiones en cuello (p=0,001), localización de lesiones en cuero cabelludo (p<0,001), formación de vesículas continua (p<0,001), antecedente de anafilaxia (p<0,001), infiltrado mastocitario intenso en biopsia de piel (p<0,001), triptasa igual o mayor de 10ng/mL (p<0,001) y ferritina menor de 20 ng/mL (p=0,028). Se realizó un análisis multivariante de tipo regresión logística encontrándose que las variables que predecían de forma independiente un comportamiento clínico más severo en las mastocitosis pediátricas fueron la forma clínica mastocitosis cutánea difusa (OR 84, p<0,001) y el nivel de triptasa igual o mayor de 10ng/mL (OR 14, p=0,002).
CONCLUSIONES:
1. Los factores clínico-biológicos de mayor importancia para predecir el comportamiento clínico de las mastocitosis pediátricas son la forma clínica y el nivel de triptasa sérica basal.
2. Los niños con mastocitosis cutánea difusa tienen un riesgo muy elevado de presentar un comportamiento clínico severo.
3. Los niños con triptasa igual o mayor de 10 ng/mL tienen un riesgo elevado de presentar un comportamiento clínico severo.
4. La forma clínica de mastocitosis cutánea puede predecir el comportamiento clínico, de tal manera que las mastocitosis cutáneas difusas tendrían un riesgo muy elevado, las mastocitosis nodulares y en placas un riesgo intermedio, y las formas maculopapulares y mastocitomas un riesgo mínimo.
5. En pacientes con mastocitosis cutánea difusa, triptasa igual o mayor de 10 ng/mL o síntomas frecuentes e intensos (incluyendo Flushing, diarrea, dolor cólico abdominal o síntomas neuropsiquiátricos) está indicado instaurar un tratamiento intensivo con antihistamínicos y cromoglicato oral.
- English
BACKGROUND: Pediatric mastocytosis comprise a heterogeneous group of diseases with different prognosis and a wide range of clinical symptoms. While some patients only have slight or no symptoms, the others present a severe clinical behavior even whit life-threatening mast cell-mediator related symptoms. The low prevalence of this entity makes very difficult to determine accurately the factors associated to clinical behavior at onset and to provide therapeutic guidelines.
LITERATURE REVIEW: Currently, the cutaneous classification of pediatric mastocytosis distinguishes five variants: maculopapular cutaneous mastocytosis (MPCM), plaque-variant mastocytosis, nodular mastocytosis, mastocytoma and diffuse cutaneous mastocytosis (DCM). Current knowledge about the mast cell-mediator related symptoms at onset and the most useful predictors for patient clinical behavior remains rather limited. This is mainly due to the low prevalence of the disease and the lack of prospective studies in large series of patients with a long follow-up.
WORK HYPOTHESIS AND OBJECTIVES: In children with mastocytosis, it is well known that symptoms associated to mast-cell mediators release are more frequent during the first months after the appearance of the skin lesions. However, the potential predicting factors of a severe clinical behavior remain unclear. The main objective of this study is to establish clinical (age of onset of skin lesions and type and extension of skin lesions, among others) and biological factors (serum baseline tryptase and histological findings on skin biopsy, among others) that could predict a severe clinical behavior of the disease, and hence to select the patients that would get benefit of a premature intensive therapy.
METHODS: A multicentric, prospective-cohort study was performed between January 2001 and December 2009. Children diagnosed of mastocytosis and referred to the REMA in the first 18 months after the appearance of skin lesions were included in the study. For each patient, physical examination, laboratory analyses, abdominal ultrasonography and skin biopsy were performed. Epidemiologic, clinic, diagnostic, therapeutic, evolutive and socio-economic variables were recorded. The patients were classified according to clinical severity and treated following homogeneous criteria. For considering a patient as “severe” all the following criteria should be present: a) Continuous and intense symptoms (including daily itching, flushing, abdominal pain, diarrhea and/or neuropsychiatric symptoms). b) Need for continuous intensive treatment to ameliorate symptoms (including at least oral anti-histamines H1 and H2 and oral sodium cromolyn). c) Outbreaks requiring hospital admission.
The variables included in the study were statistically analysed looking for predicting factors of a severe clinical behavior.
RESULTS: A total of 132 patients, 75 males (56.8%) and 57 females (43.2%), were included in the study. Age at the inclusion ranged from 0 to 11 years (median 3 years). Clinical forms included were 56 MPCM (42.4%), 22 nodular mastocytosis (16.7%), 21 plaque-type mastocytosis (15.9%), 20 mastocytomas (15.2%) and 13 DCM (9.8%). A total of 18 patients (13.6%) fulfilled the criteria of severity. Stratifying the severe clinical behavior by clinical forms, 12 (92%) patients with DCM (n=13), 3 patients (14%) with plaquevariant (n=21), 3 patients (13%) with nodular mastocytosis (n=22) and no patients with MPCM (n=56) and mastocytoma (n=20) were severe. The relationship between epidemiologic, clinic and diagnostic variables with severity was analysed. The following variables reached statistic significance in the univariate analysis: fever as a trigger (p=0.003), food as a trigger (p=0.016), stress as a trigger (p<0.001), vaccines as a trigger (p=0.013), diffuse clinical form (p<0.001), localization of lesions at the neck (p=0.001), localization of the lesions at the scalp (p<0.001), continuous vesicle-bullous formation (p<0.001), antecedent of anaphylaxis (p<0.001), diffuse mast-cell infiltrate on skin biopsy (p<0.001), tryptase of 10 ng/mL or more (p<0.001) and ferritine below 20 ng/mL (p=0.028). A logistic regression multivariate analysis was performed. The independent predictor variables of a severe clinical behavior were: diffuse clinical form (OR 84, p<0.001) and tryptase of 10 ng/mL or more (OR 14, p=0.002).
CONCLUSIONS:
1. The clinical form and the serum baseline tryptase level are the most important predicting factors of a severe clinical behavior in pediatric mastocytosis.
2. Children with diffuse cutaneous mastocytosis are at high risk for presenting a severe clinical behavior.
3. Children with tryptase equal or higher than 10 ng/mL are at high risk for presenting a severe clinical behavior.
4. The clinical form of cutaneous mastocytosis may predict the severity of clinical behavior: diffuse cutaneous mastocytosis would have a very high risk, nodular and plaque-variant mastocytosis would have an intermediate risk and maculopapular mastocytosis and mastocytoma would have a minimum risk.
5. Patients with diffuse cutaneous mastocytosis, tryptase of 10 ng/mL or more, or patients presenting severe and continuous symptoms (including flushing, diarrhea, abdominal pain or neuropsychiatric symptoms) would benefit of an intensive therapy with antihistamines and oral sodium cromolyn.
