Resumen de Vies de senyalització regulades per les Presenilines en càncer de pell: paper del receptor d'EGF
Vidalba Rocher Ros
Mutacions autosòmiques dominants en els gens de presenilines (PS) són la principal causa d'Alzheimer familiar hereditari. Aquestes mutacions alteren el metabolisme de l'APP i la generació del pèptid β-amiloide, el qual s'acumula en forma de plaques en el cervell dels malalts d´Alzheimer. Les PS són les unitats catalítiques del complex enzimàtic γ-secretasa, responsable de la proteòlisi de proteïnes tipus I, entre elles l'APP i Notch. A més del seu important paper en la patologia de la malaltia d´Alzheimer, les PS regulen processos de proliferació ja que la seva inactivació produeix tumors epitelials en ratolins a través de mecanismes moleculars poc coneguts. Degut a l'important paper del receptor d'EGF (EGFR) en processos oncogènics, varem hipotetitzar que les PS podien alterar la transformació cel·lular en part mitjançant la regulació de la via de senyalització de l´EGFR.Els resultats obtinguts indiquen que la inactivació de les PS en fibroblasts causa transformació cel·lular que és específicament bloquejada amb un inhibidor de l'EGFR. Observarem un increment en l'expressió i senyalització de l'EGFR degut a un retard en la degradació a causa d'alteracions en els processos d'ubiquitinització/deubiquitinització d'aquest receptor. La regulació de PS sobre EGFR depèn de l'activitat de la E3 ubiquitina lligasa Fbw7. En aquest treball hem descrit per primera vegada que la pèrdua de funció de PS ocasiona un excés en la transcripció gènica de Fbw7, el qual regula positivament els nivells d'EGFR. Aquests resultats són innovadors ja que, tot i que Fbw7 actua com gen supressor de tumors en altres teixits, en aquest cas està promovent transformació cel·lular sent la primera vegada que es descriu un increment en els nivells de Fbw7 en un procés tumoral epitelial. Aquests resultats són corroborats en un model de ratolí induïble amb deficiència específica d'ambdues PS en pell (ePS cDKO), que ha estat generat en el desenvolupament d'aquest treball. Els ratolins ePS cDKO desenvolupen espontàniament tumors escatosos (SCC) a la pell del coll i presenten susceptibilitat a desenvolupar tumors en front a l'exposició a agents citotòxics.En aquesta tesi doctoral s'ha descrit que la pèrdua de funció de PS en pell té greus conseqüències en l'homeòstasi epitelial ja que l'absència de PS produeix el desenvolupament de SCC que porta a la mort dels animals a una edat màxima de 2.5-3 mesos d'edat. Aquest fenotip és degut a la desregulació de la via de senyalització de Notch, β-catenina i EGFR, tenint aquest últim un paper cabdal segons els resultats obtinguts en aquest treball. El paper central de PS en la regulació de les diferents vies de senyalització esmentades suggereix que PS és un important gen supressor de tumors.
