Biomarcadores en el diagnóstico y tratamiento de la miastenia
- Autores: Eugenia Martínez Hernández
- Directores de la Tesis: Isabel Illa Sendra (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Albert Selva O'Callaghan (presid.), Nicolau Ortiz Castellon (secret.), Francesc Graus Ribas (voc.)
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- Resumen
El descubrimiento de los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (RACh) y la kinasa específica de músculo (MuSK), proteínas de la unión neuromuscular, ha ayudado a entender la fisiopatología de la miastenia y a definir subgrupos de pacientes con un fenotipo clínico común. En esta tesis nos propusimos estudiar si más allá de su utilidad en el diagnóstico, la presencia de anticuerpos específicos tiene implicaciones en la predicción de la respuesta al tratamiento. Analizamos la respuesta clínica e inmunológica a largo plazo en pacientes con miastenia refractaria a otros tratamientos inmunosupresores tratados con rituximab, y comparamos la respuesta observada entre pacientes con miastenia RACh+ y miastenia MuSK+. Por otro lado, estudiamos la presencia de nuevos autoanticuerpos en pacientes con miastenia seronegativa (aquellos en los que no se detectan anticuerpos contra RACh o MuSK). El primer estudio incluyó 17 pacientes (11 con miastenia RACh+ y 6 con miastenia MuSK+). Registramos los cambios clínicos, de tratamiento y en los títulos de anticuerpos de forma periódica tras la administración del tratamiento con rituximab. El segundo estudio incluyó 93 pacientes con miastenia seronegativa, 104 con miastenia seropositiva (71 RACh+ y 33 MuSK+) y 112 controles, incluyendo pacientes con otras enfermedades inmunomediadas o degenerativas y controles sanos. Para identificar nuevas dianas antigénicas, utilizamos una gran variedad de técnicas experimentales para detectar la reactividad del suero sobre diferentes fuentes de antígenos, como la unión neuromuscular de ratón, proteínas neuronales de rata y un extenso array de proteínas humanas. En el estudio de pacientes con miastenia refractaria, seropositiva, observamos que el tratamiento con rituximab mejora el estado clínico e inmunológico de los pacientes. La mejoría es drástica y de larga duración en los pacientes con miastenia MuSK+ comparado con los pacientes RACh+. En vista del beneficio observado a largo plazo, recomendamos el uso de rituximab como opción terapéutica precoz en los pacientes con miastenia MuSK+ que no responden al tratamiento inicial con prednisona. En cambio, en pacientes con miastenia RACh+ la respuesta menos marcada sugiere que el tratamiento con rituximab se reserve para cuando otros inmunosupresores fallan. En el estudio de pacientes con miastenia seronegativa, identificamos cortactin, una proteína que promueve el agrupamiento de los RACh, como antígeno nuevo utilizando un array de proteínas humanas. Detectamos anticuerpos contra cortactin en un subgrupo de pacientes con miastenia seronegativa utilizando el ensayo celular. Sin embargo, utilizando inmunoblot o ELISA, encontramos que la presencia de anticuerpos contra cortactin no es específica de miastenia. Detectamos estos anticuerpos en algunos pacientes con otras enfermedades inmunomediadas, neurológicas o sistémicas. Así, cortactin parece ser un marcador de autoinmunidad que podría tener valor en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con miastenia seronegativa. Por otro lado, identificamos dipeptidil-peptidasa 10 (DPPY), una subunidad reguladora del canal de potasio Kv4.2, como antígeno nuevo en una paciente con miastenia seronegativa y timoma, lo que sugiere que el repertorio antigénico en la miastenia seronegativa es amplio.
