Estudio de la vía de señalización de NRG1typeIII en el desarrollo de la neuropatía diabética

• Autores: Lorena Ariza
• Directores de la Tesis: Assumpció Bosc Merino (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Xavier Comella i Carnicé (presid.), Anna Gumà Garcia (secret.), Aurora Pujol Onofre (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  DDD  TDX 
• Resumen

  • La neuropatía diabética (ND) es una de las complicaciones a largo plazo más comunes que presentan los pacientes con diabetes mellitus (DM). Los pacientes presentan como síntomas más significativos un deterioro de la función nerviosa con disfunción sensorial y dolor en las extremidades. Los mecanismos patológicos, que llevan al desarrollo de la complicación pueden ser múltiples y no están claros por lo que no existe un tratamiento único y satisfactorio. El descubrimiento de un tratamiento eficaz requiere una mayor comprensión de las causas que desencadenan la complicación, entre ellas qué tipo celular está primariamente afectado, lo que permitiría tratar la enfermedad en las primeras etapas de la complicación.El sistema nervioso periférico (SNP) contiene principalmente dos tipos celulares: neuronas y células de la glia, concretamente las células de Schwann (SC) que son las responsables de la producción de las proteínas de la mielina. En la primera parte de este trabajo nos centramos en la caracterización molecular de los efectos de la concentración de glucosa sobre las SC in vitro, en cultivos establecidos y primarios y también en cocultivos de SC y neuronas sensoriales primarias. Más tarde se realizaron estudios in vivo en muestras de nervios ciáticos de tres modelos animales diferentes, ratones ICR adultos y jóvenes a los que se les indujo la diabetes experimental mediante inyección de estreptozotocina (STZ) y también en ratones NOD, modelo de diabetes tipo I que desarrolla la enfermedad espontáneamente. En el estudio se analizaron tanto las proteínas de la mielina como factores de transcripción implicados en mielinización, demostrándose alteraciones en la expresión de estas proteínas. En la segunda parte de esta tesis, se estudiaron los cambios inducidos por la hiperglucemia en la expresión de NRG1typeIII, un factor esencial para la mielinización en sistema nervioso periférico. Se realizaron estudios in vitro con neuronas sensoriales primarias purificadas o en cocultivo con SC y cultivos primarios de neuronas motoras, cultivadas en diferentes concentraciones de glucosa. In vivo se analizaron muestras de ganglios de la raíz dorsal y de médula espinal de los tres modelos animales que hemos comentado anteriormente. En todos los casos se demostró una disminución de la expresión de NRG1typeIII.En la parte final de este trabajo, y como prueba de concepto, se administraron vectores virales con el factor promielinizante NRG1typeIII en un modelo de neuropatía diabética donde los estudios, tanto a nivel molecular como electrofisiológicos y morfológicos, demostraron una mejora significativa comparándolos con animales diabéticos no tratatados o tratados con vectores virales irrelevantes, por lo que parecería que el tipo celular primariamente afectado en la ND son las neuronas del SNP.Hasta la actualidad no existe un tratamiento óptimo para la neuropatía diabética. Nuestros resultados sugieren que los mecanismos moleculares que desencadenan esta complicación de la diabetes aparecen ya desde los primeros días de hiperglucemia, y que un tratamiento alternativo para esta complicación podría basarse en estrategias de terapia génica con vectores virales.