Alquinilación enantioselectiva de iminas: desarrollo de métodos catalíticos y aplicaciones sintéticas

• Autores: Alicia Monleón Ventura
• Directores de la Tesis: José Ramón Pedro Llinares (dir. tes.), Gonzalo Blay Llinares (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Amat Tusón (presid.), Luz Cardona Prosper (secret.), Giovanni Vidari (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RODERIC
• Resumen

  • La adición nucleofílica a los dobles enlaces C=N es uno de los métodos más utilizados para la síntesis de derivados nitrogenados. Sin embargo, supone un desafío sintético debido a la baja electrofilia del átomo de carbono azometínico comparada con la del carbono carbonílico de aldehídos y cetonas. En esta tesis, se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de alquinos terminales a N-(difenilfosfinoil)iminas catalizada por el ligando (R)-(+)-3,3’-dibromo-1,1’-bi-2-naftol y dimetilzinc, obteniéndose enantioselectividades de moderadas a elevadas (hasta 96% ee). La desprotección de las fosfinoil aminas propargílicas sintetizadas se ha llevado a cabo en condiciones suaves compatibles con la agrupación acetilénica. Uno de los problemas derivados de la utilización de iminas es su baja estabilidad y su posible enolización cuando se trata de sustratos alifáticos. Para soslayar este problema, se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de alquinos terminales a iminas generadas in situ a partir de ?-amido sulfonas catalizada por el complejo formado por el ligando (R)-(+)-3,3’-bis(3,5-bis(trifluorometil)-(fenil)-1,1’-bi-2-naftol y dietilzinc. La utilización de sustratos aromáticos ha conducido a los productos de alquinilación con enantioselectividades elevadas (hasta 96% ee), mientras que la reacción trancurrió con enantioselectividades moderadas cuando se usaron ?-amido sulfonas alifáticas. Los productos de alquinilación obtenidos se han sometido a diversas transformaciones sintéticas como la ozonólisis, la desprotección del grupo amino o la reducción del triple enlace, demostrando la versatilidad sintética de estos compuestos. Durante el estudio de alquinilación de iminas se observó la elevada reactividad de las especies de dialquilzinc en presencia de oxígeno. Por ello, se ha llevado a cabo la oxigenación controlada de los reactivos de dialquilzinc para dar lugar a los alquilperóxidos de zinc o a los alcóxidos de zinc. Se ha llevado a cabo la adición a ?-amido sulfonas de los alquilperóxidos de Et2Zn, nBu2Zn y iPr2Zn en diclorometano a 0 °C o temperatura ambiente (para el iPr2Zn) en ausencia de ligando, proporcionando los correspondientes ?-amido alquilperóxidos con rendimientos excelentes (hasta 99%). Por otra parte, se ha llevado a cabo la adición a ?-amido sulfonas de los alcóxidos de Et2Zn, nBu2Zn y Me2Zn a temperaturas superiores en presencia de catecol, obteniéndose los correspondientes ?-amido alcóxidos con rendimientos entre moderados y buenos (hasta 72%). Por último, la activación electrofílica del triple enlace de las aminas propargílicas Cbz-protegidas previamente obtenidas, seguida del ataque nucleofílico del grupo carbamato permite la síntesis de estructuras cíclicas como oxazinonas u oxazolidinonas, mediante un mecanismo de tipo 6-endo-dig o 5-exo-dig, respectivamente. Aunque la regioselectividad de estas reacciones de ciclación no siempre es fácil de controlar, se ha llevado a cabo la síntesis regioselectiva de oxazinonas altamente funcionalizadas mediante la ciclación electrofílica de las aminas propargílicas Cbz-protegidas, utilizando halógenos y reactivos organocalcógenos como electrófilos. Los correspondientes productos de ciclación se han obtenido con rendimientos de buenos a elevados (hasta 99% de rendimiento). Para comprender el mecanismo de estas ciclaciones regioselectivas, se han llevado a cabo estudios computacionales que indican que estas reacciones tienen lugar en dos etapas. La primera de ellas es la determinante de la regioselectividad del proceso y únicamente se forma el anillo de seis miembros, es decir, las oxazinonas frente a las oxazolidinonas, mientras que el segundo paso es el determinante de la velocidad de la reacción.