Reactivity and Applications of New Substrates for the Intermolecular Pauson-Khand Reaction: N-Boc-propargylamines and trifluoromethyl alkynes

• Autores: Nuria Aiguabella Font
• Directores de la Tesis: Xavier Verdaguer i Espaulella (dir. tes.), Antoni Riera Escalé (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Thierry Durand (presid.), Anna Maria Costa Arnau (secret.), Juho Pekka Helaja (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
      • Compuestos organometálicos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • La reacción de Pauson-Khand (PKR) es, formalmente, una cicloadición [2+2+1] que transcurre entre un alqueno, un alquino y una molécula de monóxido de carbono. Como producto de esta reacción, típicamente mediada o catalizada por un complejo de cobalto (0), se genera una ciclopentenona. Esta reacción, descubierta en 1973 por P.L. Pauson y I. U. Khand es, hoy en día, uno de los métodos prominentes para la formación de estructuras cíclicas de 5 miembros. En función de si el alqueno y el alquino pertenecen a la misma molécula o constituyen dos entidades separadas, hablamos de la PKR intra o intermolecular, respectivamente. La versión intramolecular de la PKR ha sido tradicionalmente la más utilizada, pues permite formar estructuras policíclicas complejas en pocos pasos sintéticos y la regio y estereoselectividad de la reacción viene controlada por el substrato. En cuanto a la versión intermolecular, aunque tiene un gran potencial, ha sido menos estudiada y utilizada debido a las limitaciones que presenta. Por un lado, cuando el alquino es interno y no simétrico, la reacción puede dar lugar a mezclas de regioisómeros en distintas proporciones en función de las propiedades estéricas y electrónicas de los substituyentes del alquino. Si la reacción se lleva a cabo con un alquino terminal, sólo se obtiene un producto de la reacción: aquel que tiene, en la ciclopentenona final, el substituyente en alfa al carbonilo. Por otro lado, aunque la reacción es muy tolerante en cuanto a alquinos reactivos, no lo es respecto a los alquenos. Sólo alquenos cíclicos y tensionados reaccionan adecuadamente en la PKR, siendo el etileno una excepción a esta regla. Los compuestos ciclopentánicos son muy abundantes en la naturaleza, y presentan gran variedad estructural y funcional. Probablemente, una de las familias de compuestos ciclopentánicos más conocidas es la de las prostaglandinas. Éstos productos, generados por acción de las ciclooxigenasas (COX) sobre los ácidos grasos (preferentemente ácido araquidónico) de la membrana lipídica de las células de los mamíferos, tienen un papel muy importante como mediadores del dolor, de la inflamación e incluso de la contracción del músculo cardíaco. En plantas, se produce un proceso similar con el ácido linolénico como substrato y los fitoprostanos como productos. El hecho de que en los últimos años se haya descubierto que algunos de estos productos (o derivados) poseen propiedades altamente interesantes (como, por ejemplo, actividad antitumoral), así como la dificultad de aislarlos de fuentes naturales, ha despertado un gran interés en la comunidad científica por desarrollar métodos eficientes para obtenerlos sintéticamente. El hecho de que estos productos compartan un anillo de ciclopentenona como elemento estructural hace que sean unos substratos ideales para ser sintetizados mediante una PKR. Durante la presente tesis se ha desarrollado una metodología para sintetizar prostaglandinas y fitoprostanos a partir del aducto de PK del norbornadieno y la N-Boc-propargilamina. La síntesis de dicho producto de partida puede realizarse de manera enantioselectiva, de modo que el producto final puede obtenerse, asimismo, de modo ópticamente enriquecido. Esta metodología se ha ensayado con la síntesis del éster metílico de un fitoprostano natural: el ácido 13-epi-12-oxo fitodienóico. Por otro lado, la introducción de substituyentes fluorados en moléculas orgánicas resulta extremadamente interesante, puesto que la presencia de estos grupos funcionales modifica las propiedades físicas y químicas de las moléculas que los incorporan. Dado que, al inicio de esta tesis, no se había realizado nunca una PKR intermolecular con alquinos fluorados y considerando que las particulares propiedades esteroelectrónicas de estos productos podían influir de un modo interesante en la regioquímica de la reacción, decidimos estudiarlos en profundidad durante esta tesis. La principal conclusión que se ha obtenido es que los substituyentes fluorados siempre ocupan la posición alfa al carbonilo en las ciclopentenonas finales, lo cual indica que su congestión estérica es mayor a lo esperado y se sobrepone a factores electrónicos (se asume que los grupos electrodonadores prefieren la posición alfa en el producto final, y los electroatractores, la beta). Además, en el caso de que el substituyente fluorado sea un trifluorometilo, se ha desarrollado una metodología que permite quitarlo para obtener los hasta ahora desconocidos regioisómeros de aductos de PK de alquinos terminales. También se ha desarrollado una metodología para realizar dichas PKRs de forma asimétrica y obtener los aductos ópticamente puros. Como aplicación de esta estrategia, se ha